Kako kronični stres mijenja mozak: od amigdale do prefrontalnog korteksa

Kronični stres nije samo produljena akutna stresna reakcija. Ako su stresori učestali, nepredvidivi ili se organizam između njih ne uspijeva oporaviti, mogu se promijeniti regulacija osi hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda, simpatički živčani sustav, imunološki procesi, spavanje i metabolička regulacija. Takvo dugotrajno opterećenje opisuje se pojmom alostatskog opterećenja (McEwen, 2004).

U istraživanjima kroničnog stresa često se uspoređuju amigdala, hipokampus i prefrontalni korteks. U životinjskim modelima te regije pokazuju različite oblike strukturne i funkcionalne plastičnosti. Ljudski nalazi, međutim, nisu jednostavan odraz tih modela: mnogi su korelacijski, metodološki heterogeni i osjetljivi na vrstu uzorka, način mjerenja i kontekst stresa. Najizravniji uzročni dokazi o strukturnom preoblikovanju dolaze iz životinjskih modela, dok su longitudinalni ljudski podaci rjeđi.

HPA os

HPA os čine hipotalamus, hipofiza i nadbubrežne žlijezde. U stresnom odgovoru hipotalamus izlučuje kortikotropin-oslobađajući hormon, odnosno CRH. On potiče prednji režanj hipofize na lučenje adrenokortikotropnog hormona, ACTH-a. ACTH zatim potiče nadbubrežnu koru na proizvodnju kortizola. Kortizol djeluje na više organskih sustava, uključujući mozak, a negativnom povratnom spregom smanjuje daljnje lučenje CRH-a i ACTH-a (Endotext, Stress: Endocrine Physiology and Pathophysiology).

HPA os nije jednostavan linearni prekidač. Kortizol se izlučuje u cirkadijalnom ritmu, s višim vrijednostima ujutro i postupnim padom tijekom dana, ali i u ultradijelnim pulsovima. Zbog toga jedno mjerenje kortizola ne može samo po sebi opisati cjelodnevnu aktivnost HPA osi. Pri tumačenju treba razlikovati bazalnu razinu, odgovor nakon buđenja, dnevni ritam i reakciju na standardizirani stresor.

Amigdala, hipokampus i prefrontalni korteks međusobno utječu na HPA os. Amigdala sudjeluje u procjeni emocionalno važne prijetnje i može pojačati stresni odgovor. Hipokampus doprinosi kontekstualnoj procjeni i negativnoj povratnoj sprezi, dok prefrontalni korteks sudjeluje u procjeni, inhibiciji i regulaciji odgovora. Te je regije prikladnije prikazati kao međusobno povezane dijelove funkcionalne mreže nego kao potpuno izolirane jedinice.

Kortizol

Kortizol je glukokortikoid koji sudjeluje u mobilizaciji energije, regulaciji metabolizma, krvnog tlaka i imunološkog odgovora. U akutnom stresu takva reakcija može biti adaptivna. Poteškoća nastaje kada je aktivacija učestala, kada se organizam nedostatno oporavlja ili kada se promijene osjetljivost receptora i povratna sprega (McEwen, 2004; McEwen, Nasca i Gray, 2016).

Sustavni pregledi ne podupiru model prema kojem kronični stres u svim populacijama proizvodi stalno povišen kortizol. U različitim skupinama mogu se pojaviti povišene bazalne vrijednosti, spljošten dnevni ritam, snižen odgovor nakon buđenja, promijenjena reakcija na akutni stres ili pojačana negativna povratna sprega. Smjer promjene ovisi o trajanju i vrsti stresa, traumi, depresiji, spavanju, lijekovima i karakteristikama ispitanika (Chida i Steptoe, 2009).

U literaturi o PTSP-u nalazi su također mješoviti. Meta-analiza Schumachera i suradnika pronašla je niži jutarnji i 24-satni kortizol u usporedbi s pojedinim kontrolnim skupinama, ali nije utvrdila jedan obrazac HPA-disfunkcije koji bi vrijedio za sve osobe s PTSP-om. Sustavni pregled dnevnog kortizola zaključio je da se rezultati među studijama razlikuju (Schumacher i sur., 2019; Speer i sur., 2019).

Kod burnouta su pojedine studije pronašle snižen odgovor kortizola nakon buđenja. Oosterholt i suradnici u jednoj su studiji takav nalaz opisali i u kliničkoj skupini s burnoutom i u skupini s blažim simptomima. To samo po sebi ne potvrđuje dijagnostičku vrijednost kortizola. Sustavni pregled biomarkera nije pronašao pouzdan laboratorijski potpis burnouta.

Hipokampus

Hipokampus sudjeluje u učenju, konsolidaciji memorije i kodiranju konteksta. U stresnom sustavu ima i regulatornu ulogu jer preko glukokortikoidnih receptora sudjeluje u negativnoj povratnoj sprezi HPA osi. Zbog osjetljivosti na glukokortikoide i metaboličke promjene, rano je uključen u istraživanja kroničnog stresa.

U štakora kronični stres može uzrokovati povlačenje dendrita piramidnih neurona u području CA3 hipokampusa. Vyas i suradnici pokazali su da je isti model kroničnog imobilizacijskog stresa smanjio razgranatost dendrita u CA3 području, ali istodobno povećao razgranatost neurona u bazolateralnoj amigdali. Nalaz pokazuje da stres ne djeluje jednako na sve regije mozga (Vyas i sur., 2002).

Dendritska retrakcija nije isto što i gubitak neurona. Ona može predstavljati oblik funkcionalnog preoblikovanja sinaptičkih veza, a u nekim se modelima nakon prestanka stresa djelomično povlači. Conradov pregled opisuje mogućnost oporavka pojedinih hipokampalnih dendritskih promjena bez vidljivog gubitka stanica (Conrad, 2009).

Ljudska istraživanja daju oprezniju sliku. U longitudinalnoj studiji zdravih žena veća prosječna razina doživljenog životnog stresa tijekom približno dvadeset godina predviđala je manji volumen sive tvari u desnom hipokampusu i desnom orbitofrontalnom korteksu. Budući da nije riječ o randomiziranom eksperimentu, nalaz pokazuje povezanost, a ne dokaz da je stres izravno uzrokovao smanjenje volumena (Gianaros i sur., 2007).

U maloj randomiziranoj crossover-studiji 17 zdravih odraslih osoba trodnevna primjena hidrokortizona bila je povezana s približno 1,69-postotnim smanjenjem ukupnog volumena hipokampusa u odnosu na placebo. Riječ je o kratkotrajnom farmakološkom modelu glukokortikoidne izloženosti, a ne o izravnom modelu kroničnog psihosocijalnog stresa. Autori su nalaz opisali kao pilot-nalaz koji zahtijeva replikaciju (Brown i sur., 2015).

Novije istraživanje na 40 zdravih odraslih osoba povezalo je višu koncentraciju kortizola u kosi s manjim volumenom više hipokampalnih podregija, osobito prednjeg hipokampusa i zupčastog girusa. Budući da je studija presječna i malog uzorka, ne rješava pitanje smjera uzročnosti (Malykhin i sur., 2025).

Prefrontalni korteks

Prefrontalni korteks sudjeluje u radnom pamćenju, inhibiciji odgovora, planiranju, procjeni posljedica i regulaciji emocija. Akutni stres može privremeno preusmjeriti funkcioniranje s fleksibilnog, ciljno usmjerenog ponašanja prema bržim i automatiziranijim reakcijama.

U ljudskoj farmakološkoj studiji Woodcock i suradnika akutno izazvan stres smanjio je točnost zadatka radnog pamćenja i oslabio promjenu glutamata u dorsolateralnom prefrontalnom korteksu (Woodcock i sur., 2019).

Kod kroničnog stresa promjene se u životinjskim modelima ne odnose samo na trenutačnu aktivnost nego i na dendritsku strukturu. Radley i suradnici pokazali su da ponavljani stres u štakora uzrokuje povlačenje apikalnih dendrita i gubitak aksospinoznih sinapsi u medijalnom prefrontalnom korteksu. Nakon razdoblja oporavka dio se promjena povukao (Radley i sur., 2005).

U ljudi s kroničnim profesionalnim stresom Savic, Perski i Osika pronašli su tanji desni prefrontalni korteks, proširenu amigdalu i smanjen volumen kaudatne jezgre u usporedbi s kontrolama. U longitudinalnom dijelu istraživanja neke su se mjere normalizirale nakon liječenja, ali studija nije imala neliječenu skupinu, a pacijenti su primali kognitivnu terapiju. Učinak prestanka stresa i učinak terapije zato se ne mogu potpuno razdvojiti (Savic, Perski i Osika, 2018).

Amigdala i kortikolimbička mreža

Amigdala sudjeluje u detekciji emocionalne važnosti, učenju prijetnje i koordinaciji autonomnih i endokrinih odgovora. U životinjskim modelima kronični stres može povećati dendritsku razgranatost bazolateralne amigdale. U istraživanju Vyasa i suradnika promjena u amigdali imala je suprotan smjer od promjene u hipokampusu. Noviji podaci na mužjacima i ženkama štakora pokazali su da povećana razgranatost u bazolateralnoj amigdali može potrajati i nakon završetka stresora (Peay i sur., 2023; Vyas i sur., 2002).

U dijelu ljudske literature o PTSP-u navodi se model pojačane amigdalarne reaktivnosti i oslabljene prefrontalne regulacije. Meta-analiza funkcionalnih neuroimaging-studija opisala je hiperaktivnost amigdale i smanjenu aktivnost medijalnih prefrontalnih regija, ali takav se obrazac ne smije prenositi na burnout ili opći kronični stres (Patel, Spreng, Shin i Girard, 2012).

U burnout-studiji Golkara i suradnika osobe s kroničnim profesionalnim stresom teže su regulirale negativne emocije i imale slabiju funkcionalnu povezanost amigdale s prednjim cingularnim i dorsolateralnim prefrontalnim korteksom. Budući da je riječ o presječnoj studiji, nalaz pokazuje povezanost, ali ne određuje vremenski ni uzročni odnos između stresa, funkcionalne povezanosti i regulacije emocija (Golkar i sur., 2014).

Kronični stres, burnout i PTSP

Svjetska zdravstvena organizacija burnout u ICD-11 definira kao profesionalni fenomen koji proizlazi iz kroničnog radnog stresa kojim se nije uspješno upravljalo. Obuhvaća iscrpljenost, povećanu mentalnu udaljenost ili cinizam prema poslu te smanjeni osjećaj profesionalne učinkovitosti. WHO ga ne klasificira kao samostalnu medicinsku bolest i ograničava ga na radni kontekst.

Biološki nalazi burnouta nisu dovoljno homogeni za jedan model „iscrpljene” HPA osi. Sustavni pregled biomarkera nije utvrdio jedan pouzdan laboratorijski potpis. Različiti nalazi o alostatskom opterećenju dodatno pokazuju da zaključci ovise o definiciji burnouta, odabiru biomarkera i obilježjima uzorka.

PTSP nastaje nakon izloženosti potencijalno traumatskom događaju i pripada skupini poremećaja povezanih s traumom i stresorom. Za razliku od burnouta, nije ograničen na radno okruženje. Neuroimaging-studije opisuju grupne razlike u amigdali, hipokampusu i prefrontalnim regijama, ali takve razlike same po sebi nisu validirani dijagnostički biomarkeri PTSP-a.

Meta-analiza Wang i suradnika uključila je 113 studija u bazu, uz 66 ROI-studija i 13 VBM-studija u glavnim analizama, te je pronašla manje volumene hipokampusa, insule, prednjeg cingularnog i medijalnog prefrontalnog korteksa u PTSP-u. Velika multisite ENIGMA-analiza pronašla je manji hipokampus u osoba s aktualnim PTSP-om u odnosu na traumatski izložene kontrole, uz Cohenov d = −0,17. Smanjenje amigdale bilo je slabije i nije preživjelo strogu korekciju za višestruke usporedbe (Wang i sur., 2018; Logue i sur., 2018).

Grupne razlike u volumenu hipokampusa ili aktivnosti amigdale same po sebi ne određuju je li promjena prethodila traumi, nastala nakon nje ili odražava kombinaciju ranjivosti i posljedica poremećaja. Presječne studije ne mogu razriješiti taj vremenski odnos.

Što je potvrđeno, a što ostaje hipoteza

Kortizol djeluje preko mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih receptora, osobito u hipokampusu, amigdali i prefrontalnom korteksu. Glutamatergička signalizacija posredovana NMDA-receptorima sudjeluje u nekim oblicima stresom izazvane dendritske retrakcije u hipokampusu, ali to nije dokaz jedinstvenog mehanizma u svim modelima.

Promjene neurogeneze i BDNF-a predložene su kao mehanizmi, ali izravni dokazi za njihove učinke u ljudi s kroničnim stresom znatno su ograničeniji nego dokazi iz životinjskih i staničnih modela. HPA os djeluje zajedno sa simpatičkim živčanim sustavom, imunološkim odgovorom i cirkadijalnom regulacijom. Zato se pojedinačni kortizolni nalazi ne mogu koristiti kao potpuno objašnjenje svih kognitivnih i emocionalnih posljedica kroničnog stresa (McEwen, Nasca i Gray, 2016; McEwen, 2017).

Zaključak

Kronični stres ne treba opisivati kao proces koji u svim ljudima proizvodi istu neurobiološku putanju. U određenim životinjskim modelima povezan je s različitim oblicima plastičnosti amigdale, hipokampusa i prefrontalnog korteksa. Ljudski nalazi o kortizolu, volumenu mozga i funkcionalnoj povezanosti heterogeni su i često korelacijski.

Preciznije je reći da dugotrajna stresna aktivacija u određenim modelima može promijeniti pojedine strukturne i funkcionalne pokazatelje neuronske plastičnosti. Nije utvrđeno da takve promjene univerzalno znače trajno oštećenje, povećanu kliničku ranjivost ili opći oporavak mozga. Burnout i PTSP pritom treba promatrati kao različite kliničke i konceptualne okvire, bez pripisivanja jednom od njih jedinstvenog kortizolnog, neuroendokrinog ili neuroimaging potpisa.

Literatura

1. Brown, E. S. i sur. (2015). Hippocampal volume in healthy controls given 3-day stress doses of hydrocortisone. Neuropsychopharmacology. DOI: 10.1038/npp.2014.307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25409592/
2. Chida, Y., & Steptoe, A. (2009). Cortisol awakening response and psychosocial factors: a systematic review and meta-analysis. Biological Psychology. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2008.10.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19022335/
3. Conrad, C. D. (2009). The relationship between acute glucocorticoid levels and hippocampal function depends upon task and memory processing. Neurobiology of Learning and Memory. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19317179/
4. Endotext. Stress: Endocrine Physiology and Pathophysiology. NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278995/
5. Gianaros, P. J. i sur. (2007). Prospective reports of chronic life stress predict decreased grey matter volume in the hippocampus. NeuroImage, 35(2), 795–803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275340/
6. Golkar, A. i sur. (2014). The influence of work-related chronic stress on the regulation of emotion and on functional connectivity in the brain. PubMed zapis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25184294/
7. Logue, M. W. i sur. (2018). Smaller Hippocampal Volume in Posttraumatic Stress Disorder: A Multisite ENIGMA-PGC Study. PubMed zapis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217296/
8. Malykhin, N. i sur. (2025). Effects of Variations in Daily Cortisol Pattern and Long-Term Cortisol Output on Hippocampal Subfield Volumes in the Adult Human Brain. Biological Psychiatry: Global Open Science. DOI: 10.1016/j.bpsgos.2025.100458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40201775/
9. McEwen, B. S. (2004). Protection and damage from acute and chronic stress: allostasis and allostatic overload and relevance to the pathophysiology of psychiatric disorders. Annals of the New York Academy of Sciences. DOI: 10.1196/annals.1314.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15677391/
10. McEwen, B. S. (2017). Neurobiological and Systemic Effects of Chronic Stress. Chronic Stress. DOI: 10.1177/2470547017692328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28856337/
11. McEwen, B. S., Nasca, C., & Gray, J. D. (2016). Stress Effects on Neuronal Structure: Hippocampus, Amygdala, and Prefrontal Cortex. Neuropsychopharmacology. DOI: 10.1038/npp.2015.171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26076834/
12. Oosterholt, B. G. i sur. (2015). Burnout and cortisol: evidence for a lower cortisol awakening response in both clinical and non-clinical burnout. Journal of Psychosomatic Research. DOI: 10.1016/j.jpsychores.2014.11.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25433974/
13. Patel, R., Spreng, R. N., Shin, L. M. i Girard, T. A. (2012). Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and beyond: a meta-analysis of functional neuroimaging studies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 36(9), 2130–2142.
14. Peay, D. N. i sur. (2023). Chronic stress leads to persistent and contrasting stellate neuron dendritic hypertrophy in the amygdala of male and female rats, an effect not found in the hippocampus. Neuroscience Letters, 812, 137403.
15. Radley, J. J. i sur. (2005). Reversibility of apical dendritic retraction in the rat medial prefrontal cortex following repeated stress. Experimental Neurology. DOI: 10.1016/j.expneurol.2005.07.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16095592/
16. Savic, I., Perski, A., & Osika, W. (2018). MRI Shows that Exhaustion Syndrome Due to Chronic Occupational Stress is Associated with Partially Reversible Cerebral Changes. Cerebral Cortex. DOI: 10.1093/cercor/bhw413. https://academic.oup.com/cercor/article/28/3/894/2929351
17. Schumacher, S. i sur. (2019). HPA axis regulation in posttraumatic stress disorder: A meta-analysis focusing on potential moderators. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2019.02.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30790632/
18. Speer, K. E. i sur. (2019). HPA axis function and diurnal cortisol in post-traumatic stress disorder: A systematic review. Neurobiology of Stress. DOI: 10.1016/j.ynstr.2019.100180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31236437/
19. Vyas, A., Mitra, R., Shankaranarayana Rao, B. S., & Chattarji, S. (2002). Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-15-06810.2002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12151561/
20. Wang, X. i sur. (2018). Meta-Analysis of 89 Structural MRI Studies in Post-Traumatic Stress Disorder and Comparison With Major Depressive Disorder. PubMed zapis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30021460/
21. WHO. Burn-out an occupational phenomenon. https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/burn-out-an-occupational-phenomenon
22. Woodcock, E. A., Greenwald, M. K., Khatib, D., Diwadkar, V. A. i Stanley, J. A. (2019). Pharmacological stress impairs working memory performance and attenuates dorsolateral prefrontal cortex glutamate modulation. NeuroImage, 186, 437–445.