Sinteza istraživanja: Neurobiologija ovisnosti: Zajednički i specifični mehanizmi kompulzivnog ponašanja

1. Izmijenjeni dokument

Istraživački dosje: Neurobiologija ovisnosti i razvoj kompulzivnog ponašanja

Pregled teme

U neurocirkuitnom opisu ovisnosti, osobito ovisnosti o drogama, ponašanje se postupno usmjerava prema drogi, dok se kontrola slabi unatoč štetnim posljedicama; model obuhvaća motivacijsku disfunkciju, poticajnu salijentnost, navike, stres i izvršnu funkciju. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/)) U DSM-5, poremećaji uzimanja psihoaktivnih tvari opisuju se kao kontinuum od blagih do teških poremećaja, dok je kockanje jedini formalno priznati poremećaj ponašajne ovisnosti u toj klasifikaciji. Internet gaming disorder nalazi se u dijelu DSM-5 predviđenom za stanja koja zahtijevaju dodatna istraživanja; kriteriji pritom ne obuhvaćaju opću uporabu interneta, društvene mreže ni internetsko kockanje. ([psychiatry.org](https://www.psychiatry.org/file%20library/psychiatrists/practice/dsm/apa_dsm-5-substance-use-disorder.pdf))

ICD-11 Svjetske zdravstvene organizacije priznaje gaming disorder kao poremećaj obilježen smanjenom kontrolom nad igranjem, rastućim prioritetom igranja nad drugim aktivnostima te nastavkom ili povećanjem igranja unatoč negativnim posljedicama. Za dijagnozu mora postojati značajno funkcionalno oštećenje, najčešće tijekom najmanje 12 mjeseci. ([who.int](https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/gaming-disorder)) Ključni elementi poremećaja kockanja slično su opisani na WHO-ovoj stranici o kockanju. ([who.int](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/gambling))

Različiti oblici ovisnosti dijele dio neurobiološke arhitekture, osobito zajedničke i specifične promjene u neuralnim krugovima kod proučenih poremećaja uzimanja tvari te preklapajuće reakcije na različite nagradne znakove. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27397863/)) Međutim, zajednički mehanizmi ne znače da su različiti oblici ovisnosti neurobiološki istovjetni. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27397863/))

Ključne tvrdnje i razina dokaza

• Visoka razina dokaza: kod poremećaja uzimanja različitih psihoaktivnih tvari ponavljaju se promjene u strijatalnim, frontalnim i izvršnim krugovima, uz specifične razlike ovisno o tvari. Meta-analiza funkcionalnih neuroimaging-studija obuhvatila je alkohol, kanabis, kokain i nikotin te pronašla zajedničke promjene u krugovima povezanim s nagradom, salijentnošću, navikama i izvršnom kontrolom. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/))
• Visoka do umjerena razina dokaza: reakcija na podražaje povezane s ovisnošću uključuje preklapajuće mreže prednjeg cingularnog korteksa, inzule, kaudatuma i frontalnih regija kod droga, alkohola i kockanja. To pokazuje zajedničku obradu znakova, emocija i navika, ali ne dokazuje potpuno isti uzročni mehanizam. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27397863/))
• Umjerena razina dokaza: razvoj ovisnosti može se opisati kroz tri funkcionalna područja: nagrada i poticajna salijentnost, negativna emocionalnost i stres te oslabljena izvršna funkcija. Model je dobro razvijen za ovisnosti o tvarima, dok njegova primjena na ponašajne ovisnosti zahtijeva zasebnu literaturu. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/))
• Umjerena razina dokaza: meta-analiza je pronašla pojačanu reaktivnost na ovisničke znakove kod poremećaja kockanja, gaminga i kupovanja, uz neuralne nalaze u kaudatumu, inferiornom frontalnom girusu i cingularnim regijama; rezultate treba tumačiti uz metodološku heterogenost uključenih studija. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29788752/))
• Ograničena do umjerena razina dokaza: sustavni pregled zaključuje da za problematičnu uporabu interneta još nema dovoljno konsenzusa o dijagnostičkim kriterijima i mjernim instrumentima; stoga opću „ovisnost o internetu“ treba razlikovati od specifičnih obrazaca poput gaming disordera. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27014605/))

Droga

Meta-analiza alkohola, kanabisa, kokaina i nikotina pronašla je zajedničke i supstancijski specifične promjene u strijatalnim i frontalnim krugovima; taj nalaz ne podupire svođenje ovisnosti na jedan dopaminski mehanizam. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/))

Koob i Volkow opisuju tri međusobno povezana područja ciklusa ovisnosti. U fazi uzimanja i intoksikacije važnu ulogu imaju bazalni gangliji, dopamin i opioidni peptidi. U fazi ustezanja i negativnog afekta smanjuje se funkcija sustava nagrade, a aktiviraju se stresni sustavi produžene amigdale, uključujući kortikotropin-oslobađajući faktor i dinorfin. U fazi preokupacije i anticipacije dolazi do poremećaja projekcija prefrontalnog korteksa, inzule i glutamatnog prijenosa prema strijatalnim strukturama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/))

Model prijelaza od ciljano usmjerenog ponašanja prema navici i kompulziji posebno naglašava pomak kontrole s prefrontalnog korteksa prema strijatalnim krugovima, uz napredovanje od ventralnog prema dorzalnom strijatumu. Ovaj model najčvršće je potkrijepljen istraživanjima ovisnosti o drogama, posebno u životinjskim modelima i istraživanjima kokaina; ne treba ga nekritički proglasiti univerzalnim slijedom za sve oblike ovisnosti. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26253543/))

Everitt i Robbins navode potporu modelu prijelaza od ciljano usmjerenog ponašanja prema navikama i kompulziji u istraživanjima ovisnosti o drogama, ali taj nalaz ne treba automatski proširiti na sve ponašajne ovisnosti. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26253543/))

Razina dokaza: postoje dokazi za zajedničke funkcionalne krugove kod poremećaja uzimanja tvari, ali model prijelaza prema kompulziji ne treba automatski proširiti na sve oblike ovisnosti. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26253543/))

Nikotin

Nikotin djeluje prvenstveno preko neuronskih nikotinskih acetilkolinskih receptora. Receptori koji sadržavaju podjedinice α4 i β2, često u kombinaciji s α6, važni su za povećanje izbijanja dopaminskih neurona srednjeg mozga i njihovo fazno izbijanje. Kronična izloženost dovodi do neuroadaptacija, uključujući povećanu ekspresiju pojedinih receptora i njihovu dugotrajniju desenzitizaciju. Nakon prestanka uzimanja razvija se apstinencijski sindrom. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738308/))

U PET-istraživanju pušenje je bilo povezano s neizravnim pokazateljem dopaminskog oslobađanja u ventralnom strijatumu. Pregledi nikotinske ovisnosti dodatno opisuju ulogu nikotinskih receptora, asocijativnog učenja, upregulacije receptora, desenzitizacije i ustezanja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15229053/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738308/))

Razina dokaza: visoka za ulogu nikotinskih receptora, mezolimbičkog dopamina, desenzitizacije i apstinencije; umjerena za šire zaključke o ulozi nikotina u prijelazu prema dorzalno-strijatalnim navikama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738308/))

Alkohol

Alkohol ima širi i farmakološki složeniji učinak od nikotina. Etanol modulira GABAA receptore i antagonizira glutamatne NMDA receptore, ali zahvaća i dopaminski, opioidni, serotoninski, noradrenergični, endokanabinoidni i stresni sustav. Zbog toga nije precizno alkohol opisivati kao tvar koja djeluje samo preko jednog „receptora nagrade“. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25578004/))

U ranoj fazi pijenje može biti pozitivno pojačano ugodom, smanjenjem napetosti ili olakšanjem socijalne interakcije. Kod razvijenog poremećaja motivacija se može pomaknuti prema negativnom pojačanju: alkohol se uzima kako bi se ublažili neugodni učinci ustezanja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881886/))

Pregled neurobiologije alkoholne ovisnosti opisuje neuroadaptacije povezane s tolerancijom i ustezanjem; izostanak alkohola može se očitovati fizičkim i emocionalnim simptomima ustezanja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881886/))

Razina dokaza: visoka za uključenost GABAergičkog, glutamatnog, dopaminskog, opioidnog i stresnog sustava te za ulogu tolerancije, ustezanja i negativnog pojačanja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25578004/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881886/))

Kockanje

Poremećaj kockanja ključan je za razumijevanje ponašajnih ovisnosti jer nema egzogenu psihoaktivnu tvar, ali može proizvesti trajno ponavljanje ponašanja, žudnju, gubitak kontrole i nastavak unatoč šteti. DSM-5 ga je premjestio u kategoriju ovisničkih poremećaja zbog sličnosti sa poremećajima uzimanja tvari u kliničkom izrazu, komorbiditetu, fiziologiji i nalazima o mozgu. ([psychiatry.org](https://www.psychiatry.org/file%20library/psychiatrists/practice/dsm/apa_dsm-5-substance-use-disorder.pdf))

Za razliku od droge, kockanje ne izaziva nagradu izravnim farmakološkim djelovanjem. Njegova posebnost je neizvjesnost ishoda. Pregled predlaže da neizvjesnost ishoda može biti psihološki i neurobiološki mehanizam koji kockanju daje potencijal za razvoj poticajne salijentnosti; riječ je o modelu, a ne o konačno potvrđenom uzroku. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31870708/)) „Skoro dobitni“ ishodi, odnosno near-miss događaji, u primarnoj fMRI-studiji aktivirali su ventralni strijatum, a odgovor dopaminergičkog srednjeg mozga bio je povezan s težinom kockanja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20445043/))

Meta-analize neuroimaginga nalaze promjene u ventralnom strijatumu i medijalnom prefrontalnom korteksu, ali smjer nalaza nije uvijek isti. Integrativni pregled zaključuje da su funkcionalne promjene u sustavu nagrade relativno konzistentne, dok su strukturne promjene skromnije i manje jasne nego kod poremećaja uzimanja tvari. U poremećaju kockanja može se pojaviti pojačano dopaminsko oslobađanje uz male razlike u bazalnom vezanju D2 receptora. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/)) Nalazi upućuju na preklapanje nagradnih i izvršnih krugova kod ponašajnih ovisnosti, ali i na profile koji se razlikuju od poremećaja uzimanja tvari; smjer i veličina učinka ovise o procesu koji se mjeri i o paradigmi. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145927/))

Razina dokaza: visoka za kliničku sličnost s poremećajima uzimanja tvari; umjerena za preklapanje strijatalno-prefrontalnih krugova; ograničena za tvrdnje da su neizvjesnost i near-miss ishodi jedini ili glavni uzrok poremećaja. ([psychiatry.org](https://www.psychiatry.org/file%20library/psychiatrists/practice/dsm/apa_dsm-5-substance-use-disorder.pdf); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20445043/))

Internet

Sustavni pregled zaključuje da za problematičnu uporabu interneta još nema dovoljno konsenzusa o dijagnostičkim kriterijima i mjernim instrumentima; stoga opću „ovisnost o internetu“ treba razlikovati od specifičnih obrazaca poput gaming disordera. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27014605/))

Meta-analiza funkcionalnih resting-state fMRI-studija problematične uporabe interneta, koja je uključila deset publikacija s ukupno 306 osoba s problematičnom uporabom i 314 kontrola, pronašla je promjene u amigdali, inzuli, cingularnom korteksu i frontalnim područjima povezanim s izvršnom kontrolom i emocionalnom regulacijom. Međutim, većina tih nalaza proizlazi iz presječnih istraživanja, često s heterogenim uzorcima i različitim skalama. Stoga se ne može zaključiti jesu li promjene uzrok problematične uporabe, njezina posljedica ili odraz komorbidne anksioznosti, depresije ili impulzivnosti. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35518207/))

Razina dokaza: umjerena za povezanost problematične uporabe interneta s mrežama izvršne kontrole i emocionalne regulacije; ograničena za postojanje jedinstvene „internet-ovisnosti“ s vlastitim specifičnim biomarkerom. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35518207/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27014605/))

Videoigre

Gaming disorder ima jasniji konstrukt od opće problematične uporabe interneta jer se odnosi na jednu vrstu aktivnosti. WHO ga definira kroz gubitak kontrole, rastući prioritet igranja i nastavak unatoč šteti, uz značajno funkcionalno oštećenje. Istodobno, WHO naglašava da poremećaj zahvaća samo mali dio osoba koje igraju videoigre; dugo igranje samo po sebi nije dovoljan kriterij. ([who.int](https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/gaming-disorder))

Meta-analiza 40 funkcionalnih neuroimaging-studija pokazala je da se nalazi razlikuju prema paradigmi. U zadacima reakcije na gaming-podražaje uključene su cingularne i parijetalne regije; u zadacima izvršne kontrole nalaze se promjene u inferiornom frontalnom girusu; u zadacima rizičnog odlučivanja pojavljuju se promjene u strijatumu, inzuli i frontalnim regijama. Zaključak nije da gaming disorder uvijek uzrokuje istu moždanu aktivaciju, nego da se različite komponente poremećaja pojavljuju u različitim zadacima. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145927/))

U jednom fMRI-istraživanju osobe s internet gaming disorderom pokazale su veću aktivaciju ventralnog i dorzalnog strijatuma na gaming-podražaje nego kontrolne osobe. Aktivnost pojedinih dorzalno-strijatalnih područja bila je povezana s trajanjem poremećaja. Budući da je uzorak bio malen i uključivao samo muškarce, nalaz je relevantan za hipotezu o navikama i salijentnosti, ali ne dokazuje da se kod svih osoba događa linearni prijelaz od ventralnog prema dorzalnom strijatumu. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26732520/))

Razina dokaza: umjerena za uključenost nagradnih, izvršnih i emocionalnih mreža; ograničena do umjerena za tvrdnju da gaming disorder neurobiološki potpuno odgovara poremećajima uzimanja tvari. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145927/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26732520/))

Zajednički neurobiološki mehanizmi

Mezolimbički sustav i motivacijska salijentnost

U neurocirkuitnom okviru koji opisuju Koob i Volkow, ventralno tegmentalno područje, nucleus accumbens i povezane limbičke i prefrontalne regije čine dio mezokortikolimbičkog sustava. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/)) Dopamin u tom sustavu nije jednostavno „kemikalija užitka“. U istraživanjima učenja dopaminski neuroni često kodiraju razliku između očekivane i dobivene nagrade, odnosno pogrešku predviđanja nagrade. U teoriji poticajne senzibilizacije, ponavljana izloženost može povećati „željanje“ povezano sa znakovima nagrade, čak i kada se subjektivno „sviđanje“ ne povećava proporcionalno. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069377/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27977239/))

Znakovi, žudnja i učenje

U modelu ovisnosti o drogama znakovi i kontekst povezani s drogom mogu steći motivacijsku vrijednost i potaknuti traženje droge. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/)) Meta-analiza 176 neuroimaging-studija s 5.573 sudionika pronašla je znatno preklapanje reakcija na znakove povezane s drogama, alkoholom, kockanjem i prirodnim nagradama u inzuli, prednjem cingularnom korteksu, kaudatumu i frontalnim regijama. To pokazuje da se žudnja oslanja na opće sustave učenja i emocionalne salijentnosti, a ne na potpuno zaseban „centar ovisnosti“. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27397863/))

Gubitak kontrole i kompulzija

Gubitak kontrole može uključivati pojačanu vrijednost ovisničkog podražaja, slabljenje izvršnog kočenja i prelazak prema automatiziranim navikama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/)) Prefrontalni korteks sudjeluje u procjeni dugoročnih posljedica, inhibiciji odgovora i fleksibilnom odlučivanju, dok strijatalni krugovi sudjeluju u učenju akcija i navika. Inzula povezuje tjelesne i emocionalne osjećaje s motivacijom, pa može pridonijeti tome da žudnja bude doživljena kao hitna i teško odgodiva. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/))

Tolerancija, senzibilizacija i ustezanje

Tolerancija znači da isti podražaj proizvodi slabiji učinak ili da je potreban veći intenzitet za postizanje sličnog učinka. Senzibilizacija označava pojačanu reaktivnost, osobito na znakove i kontekst. Ta dva procesa mogu postojati istodobno, ali u različitim domenama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881886/))

Suprotni nalazi i metodološka ograničenja

• Ne postoje dosljedni nalazi da sve ovisnosti proizvode istu hiperaktivaciju ventralnog strijatuma. Smjer funkcionalnih promjena može ovisiti o tome mjeri li se anticipacija, ishod, dobitak, gubitak ili znak povezan s ovisnošću. Kod kockanja su funkcionalni rezultati heterogeni, a kod gaminga se razlikuju prema eksperimentalnoj paradigmi. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/))
• Strukturne razlike u mozgu ne dokazuju uzročnost. Mogu odražavati posljedice kroničnog ponašanja, prethodnu ranjivost ili oboje. Ovaj problem posebno je naglašen u istraživanjima kockanja i problematične uporabe interneta. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/))
• Ograničenja uzoraka i presječnog dizajna smanjuju mogućnost generalizacije; pojedinačna fMRI-studija ne može sama ustanoviti biomarker poremećaja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145927/); [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26732520/))

Otvorena pitanja

• Koje su neurobiološke promjene uzročni čimbenici ranjivosti, a koje posljedice kronične uporabe?
• Zašto ista aktivnost, primjerice kockanje ili gaming, kod većine ljudi ostaje rekreativna, a kod manjeg dijela prerasta u poremećaj?
• Jesu li tolerancija i senzibilizacija kod ponašajnih ovisnosti stvarni neurobiološki ekvivalenti onima kod droga ili samo djelomično slični obrasci ponašanja?
• Može li se razlikovati žudnja izazvana vanjskim znakom od ponašanja koje prvenstveno služi smanjenju stresa, tuge ili usamljenosti?
• Kako razvoj mozga u adolescenciji, genetske razlike, stres i društveno okruženje mijenjaju prijelaz od nagrade prema kompulziji?
• Mogu li longitudinalne studije, računalni modeli učenja i multimodalna mjerenja bolje razlikovati zajedničke od specifičnih mehanizama?

Preporučena struktura budućeg rada

1. Uvod i terminološke granice: razlikovati uporabu, rizičnu uporabu, poremećaj i ovisnost; objasniti zašto se „ovisnost o internetu“ ne smije tretirati kao jedinstvena dijagnoza.
2. Neurobiološki okvir: prikazati sustave nagrade, stresne sustave, prefrontalnu kontrolu, inzulu, amigdalu i strijatum.
3. Zajednički mehanizmi: obraditi motivacijsku salijentnost, učenje znakova, žudnju, gubitak kontrole, navike, toleranciju i senzibilizaciju.
4. Usporedba tvari: prikazati droge kao heterogenu skupinu, zatim zasebno nikotin i alkohol zbog njihovih dobro definiranih receptorskih i apstinencijskih mehanizama.
5. Ponašajne ovisnosti: objasniti kockanje kao prototip, a gaming i problematičnu uporabu interneta prikazati uz jasnu raspravu o dijagnostičkom statusu i ograničenjima dokaza.
6. Zaključak: naglasiti da ovisnosti dijele funkcionalne mreže, ali ne i identičan uzrok, tijek ili neurokemijski profil.

Popis korištenih izvora i tragovi provjere

1. Koob, G. F., & Volkow, N. D. (2016). Neurobiology of addiction: A neurocircuitry analysis. Lancet Psychiatry, 3(8), 760–773. DOI: 10.1016/S2215-0366(16)00104-8. PubMed zapis. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475769/))
2. Schultz, W. (2016). Dopamine reward prediction error coding. Dialogues in Clinical Neuroscience, 18(1), 23–32. DOI: 10.31887/DCNS.2016.18.1/wschultz. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069377/))
3. Berridge, K. C., & Robinson, T. E. (2016). Liking, wanting, and the incentive-sensitization theory of addiction. American Psychologist, 71(8), 670–679. DOI: 10.1037/amp0000059. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27977239/))
4. Everitt, B. J., & Robbins, T. W. (2016). Drug Addiction: Updating Actions to Habits to Compulsions Ten Years On. Annual Review of Psychology, 67, 23–50. DOI: 10.1146/annurev-psych-122414-033457. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26253543/))
5. Klugah-Brown, B., Di, X., Zweerings, J., Mathiak, K., Becker, B., & Biswal, B. (2020). Common and separable neural alterations in substance use disorders: A coordinate-based meta-analyses of functional neuroimaging studies in humans. Human Brain Mapping, 41(16), 4459–4477. DOI: 10.1002/hbm.25085. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7555084/))
6. Noori, H. R., Cosa Linan, A., & Spanagel, R. (2016). Largely overlapping neuronal substrates of reactivity to drug, gambling, food and sexual cues: A comprehensive meta-analysis. European Neuropsychopharmacology, 26(9), 1419–1430. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2016.06.013. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27397863/))
7. Wittenberg, R. E., Wolfman, S. L., De Biasi, M., & Dani, J. A. (2020). Nicotinic acetylcholine receptors and nicotine addiction: A brief introduction. Neuropharmacology, 177, 108256. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108256. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738308/))
8. Brody, A. L., Olmstead, R. E., London, E. D., Farahi, J., Meyer, J. H., Grossman, P., Lee, G. S., Huang, J., Hahn, E. L., & Mandelkern, M. A. (2004). Smoking-induced ventral striatum dopamine release. American Journal of Psychiatry, 161(7), 1211–1218. DOI: 10.1176/appi.ajp.161.7.1211. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15229053/))
9. Erdozain, A. M., & Callado, L. F. (2014). Neurobiological alterations in alcohol addiction: A review. Adicciones, 26(4), 360–370. PubMed PMID: 25578004. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25578004/))
10. Gilpin, N. W., & Koob, G. F. (2008). Neurobiology of alcohol dependence: Focus on motivational mechanisms. Alcohol Research & Health, 31(3), 185–195. PMC zapis. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881886/))
11. Clark, L., Boileau, I., & Zack, M. (2019). Neuroimaging of reward mechanisms in Gambling disorder: An integrative review. Molecular Psychiatry, 24(5), 674–693. DOI: 10.1038/s41380-018-0230-2. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214041/))
12. Zheng, H., Hu, Y., Wang, Z., Wang, M., Du, X., & Dong, G. (2019). Meta-analyses of the functional neural alterations in subjects with Internet gaming disorder: Similarities and differences across different paradigms. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 94, 109656. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109656. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145927/))
13. Liu, L., Yip, S. W., Zhang, J.-T., Wang, L.-J., Shen, Z.-J., Liu, B., Ma, S.-S., Yao, Y.-W., & Fang, X.-Y. (2017). Activation of the ventral and dorsal striatum during cue reactivity in Internet gaming disorder. Addiction Biology, 22(3), 791–801. DOI: 10.1111/adb.12338. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26732520/))
14. Starcke, K., Antons, S., Trotzke, P., & Brand, M. (2018). Cue-reactivity in behavioral addictions: A meta-analysis and methodological considerations. Journal of Behavioral Addictions, 7(2), 227–238. DOI: 10.1556/2006.7.2018.39. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29788752/))
15. American Psychiatric Association. (2013). Substance-Related and Addictive Disorders, DSM-5 informativni dokument. Službeni APA PDF. ([psychiatry.org](https://www.psychiatry.org/file%20library/psychiatrists/practice/dsm/apa_dsm-5-substance-use-disorder.pdf))
16. World Health Organization. (2026). Gaming disorder. Službena stranica WHO-a o ICD-11 kriterijima. ([who.int](https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/gaming-disorder))
17. World Health Organization. (2024). Gambling. Službeni informativni dokument WHO-a o poremećaju kockanja i štetama povezanima s kockanjem. ([who.int](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/gambling))
18. Kuss, D. J., & Lopez-Fernandez, O. (2016). Internet addiction and problematic Internet use: A systematic review of clinical research. World Journal of Psychiatry. PubMed PMID: 27014605. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27014605/))
19. Meta-analiza funkcionalnih resting-state fMRI-studija problematične uporabe interneta. PubMed PMID: 35518207. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35518207/))
20. Chase, H. W., & Clark, L. (2010). Gambling severity predicts midbrain response to near-miss outcomes. Journal of Neuroscience, 30(18), 6180–6187. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5758-09.2010. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20445043/))

---

2. Popis izvršenih izmjena

1. Središnja tvrdnja u pregledu teme - Prije: „Ovisnost nije jedinstven proces niti je svodi samo na ‘previše dopamina’…“ - Poslije: tvrdnja je sužena na neurocirkuitni opis ovisnosti, osobito ovisnosti o drogama, i izravno vezana uz Kooba i Volkow.

2. Kriteriji poremećaja kockanja - Prije: „Slično su definirani i ključni elementi poremećaja kockanja.“ uz WHO-ov izvor o gamingu. - Poslije: tvrdnja je vezana uz zasebnu WHO-ovu stranicu o kockanju.

3. Zajednička neurobiološka arhitektura - Prije: široka necitirana tvrdnja o svim oblicima ovisnosti. - Poslije: sužena je na zajedničke i specifične promjene kod poremećaja uzimanja tvari i preklapanje reakcija na nagradne znakove; dodani su izvori Klugah-Brown i Noori.

4. Primjena trodijelnog modela na ponašajne ovisnosti - Prije: „njegova primjena na ponašajne ovisnosti korisna je, ali još uvijek hipotetska i neujednačena.“ - Poslije: „Model je dobro razvijen za ovisnosti o tvarima, dok njegova primjena na ponašajne ovisnosti zahtijeva zasebnu literaturu.“

5. Kockanje i gaming – cue-reactivity - Prije: preširoka tvrdnja o strijatalnim promjenama, izvršnoj kontroli i velikom popisu moderatora. - Poslije: zamijenjena je formulacijom koja odgovara meta-analizi Starckea i suradnika: pojačana reaktivnost na znakove, nalazi u kaudatumu, inferiornom frontalnom girusu i cingularnim regijama, uz metodološku heterogenost.

6. Problematična uporaba interneta - Prije: „Ovisnost o internetu nije jedinstveni konstrukt. Internet je medij koji objedinjuje različite aktivnosti…“ - Poslije: formulacija je sužena na nedostatak konsenzusa o dijagnostičkim kriterijima i mjernim instrumentima te razlikovanje opće uporabe od specifičnih obrazaca.

7. Droga – farmakološka heterogenost - Prije: široka necitirana formulacija o različitim receptorima, opioidima, kanabisu i zajedničkim sustavima. - Poslije: tvrdnja je svedena na zajedničke i supstancijski specifične neuralne promjene u strijatalnim i frontalnim krugovima, uz citat Klugah-Brown i suradnika.

8. Model prijelaza prema kompulziji - Prije: razina dokaza formulirana kao formalna procjena. - Poslije: zamijenjena je formulacijom o potpori modelu u istraživanjima ovisnosti o drogama i upozorenju da se ne proširuje automatski na ponašajne ovisnosti.

9. Nikotin – PET-nalaz i neuroadaptacije - Prije: detaljan opis uzorka i zasebna necitirana tvrdnja o istodobnoj toleranciji, senzibilizaciji i konkretnim nikotinskim znakovima. - Poslije: uvedena je preporučena formulacija o neizravnom pokazatelju dopaminskog oslobađanja te o ulozi receptora, asocijativnog učenja, upregulacije, desenzitizacije i ustezanja. - Uklonjen je necitirani odlomak s konkretnim popisom znakova.

10. Alkohol – pozitivno i negativno pojačanje

    • Prije: korišten je izravni NIAAA URL koji nije bio u popisu literature.
    • Poslije: tvrdnja je vezana uz Gilpin i Koob, koji su već bili u bibliografiji.

11. Alkohol – neuroadaptacije i ustezanje

    • Prije: tvrdnja je uključivala i necitiranu tvrdnju o individualnom predviđanju tijeka bolesti.
    • Poslije: zadržan je samo uži opis neuroadaptacija, tolerancije i ustezanja uz citat Gilpina i Kooba.
    • Uklonjena je tvrdnja o tome da neuroadaptacije same po sebi nisu dovoljne za individualno predviđanje tijeka bolesti.

12. Kockanje – neizvjesnost

    • Prije: neizvjesnost je bila predstavljena bez jasnog razlikovanja modela i dokazanog uzroka.
    • Poslije: označena je kao predloženi psihološki i neurobiološki model, a ne konačno potvrđeni uzrok; dodan je izvor Zack, St George i Clark.

13. Kockanje – near-miss ishodi

    • Prije: nalaz je bio pripisan pregledu Zacka, St Georgea i Clarka.
    • Poslije: citiran je primarni rad Chasea i Clarka (2010), kako je preporučeno u recenziji.

14. Kockanje – vlastiti neurobiološki profil

    • Prije: „ponašajna ovisnost nije samo ‘ovisnost bez kemikalije’, nego ima vlastiti profil.“
    • Poslije: zamijenjeno je opreznijom formulacijom o preklapanju nagradnih i izvršnih krugova, razlikama od poremećaja uzimanja tvari i ovisnosti nalaza o procesu i paradigmi.

15. Mezolimbički sustav

    • Prije: necitirana opća definicija.
    • Poslije: definicija je vezana uz neurocirkuitni okvir Kooba i Volkowa.

16. Znakovi i kontekst

    • Prije: široka tvrdnja o svim vrstama ovisnosti i mnogim vrstama podražaja bez izravne oznake izvora.
    • Poslije: sužena je na model ovisnosti o drogama i učenje motivacijske vrijednosti znakova povezanih s drogom, uz citat Kooba i Volkowa.

17. Gubitak kontrole

    • Prije: prvi dio odlomka nije imao jasnu oznaku izvora.
    • Poslije: tvrdnja o salijentnosti, izvršnom kočenju i navikama izravno je vezana uz Kooba i Volkowa.

18. Tolerancija i senzibilizacija

    • Prije: definicije i odnos tih procesa bili su necitirani.
    • Poslije: dodan je citat Gilpina i Kooba.
    • Uklonjena je tvrdnja o tome da ponašajna tolerancija nije potpuno ista kao farmakološka tolerancija.

19. Ustezanje kod ponašajnih ovisnosti

    • Prije: tvrdilo se da je ustezanje bolje opisano kod nikotina i alkohola nego kod ponašajnih ovisnosti.
    • Poslije: cijeli necitirani odlomak uklonjen je.

20. Metodološka ograničenja

    • Prije: tvrdnja o malim, presječnim i demografski ograničenim istraživanjima bila je bez izvora.
    • Poslije: sužena je i vezana uz izvore o gaming-disorderu i fMRI-studiji Liu i suradnika.
    • Uklonjene su necitirane tvrdnje o neuroimagingu kao posrednoj mjeri i o komorbiditetima.

21. Bibliografija

    • Ispravljeni su nepotpuni bibliografski zapisi za Klugah-Brown i suradnike, Brody i suradnike, Zheng i suradnike te Liu i suradnike.
    • Dodani su izvori Kuss i Lopez-Fernandez, PubMed zapis za meta-analizu problematične uporabe interneta te Chase i Clark (2010).
    • Uklonjen je izvor Raimo i suradnika jer nakon izmjena više nije izravno citiran.

---

3. Popis neizvršenih nalaza i razlog

1. Ažuriranje novijom literaturom nakon 2019.–2022. - Nije izvršeno. - Recenzija to navodi kao opće područje za buduće ažuriranje, ali ne predlaže konkretan dodatni citat koji bi se mogao sigurno uključiti bez dodatne bibliografske provjere.

2. Potpuna rekonstrukcija svih bibliografskih metapodataka za novo dodani zapis o meta-analizi problematične uporabe interneta - Nije izvršena u cijelosti. - Recenzija daje PMID i sadržajni nalaz, ali ne daje pouzdano kompletne autore, naslov časopisa, volumen i stranice. Zato je dodan minimalni zapis s PMID-om, bez nagađanja.

3. Formalno određivanje „visoke“, „umjerene“ ili „niske“ razine dokaza iz pojedinačnih izvora - Nije uvedena nova formalna metodologija ocjenjivanja. - Recenzija jasno navodi da pojedini izvori ne dodjeljuju takve kategorije; postojeće razine su zato samo tamo sužene ili preformulirane gdje je to izričito preporučeno.

---

4. Popis uklonjenih izvora i odjeljaka

Uklonjeni izvor

• Raimo i sur. (2021), „The neural basis of gambling disorder: An activation likelihood estimation meta-analysis“
• Uklonjen iz popisa literature jer nakon izmjena više nije izravno citiran u dokumentu.

Uklonjeni odjeljci ili odlomci

• Iz odjeljka Nikotin uklonjen je odlomak o istodobnoj toleranciji i senzibilizaciji te konkretnim nikotinskim znakovima poput cigarete, mjesta, društva i pauze.
• Iz odjeljka Alkohol uklonjena je tvrdnja da neuroadaptacije same po sebi nisu dovoljne za predviđanje individualnog tijeka bolesti.
• Iz odjeljka Zajednički neurobiološki mehanizmi uklonjena je tvrdnja da ponašajna tolerancija nije potpuno ista kao farmakološka tolerancija.
• Iz istog odjeljka uklonjen je cijeli odlomak o razlikama u ustezanju između nikotina, alkohola, kockanja, problematične uporabe interneta i gaminga.
• Iz odjeljka Suprotni nalazi i metodološka ograničenja uklonjeni su:
• odlomak o neuroimagingu kao mjerenju hemodinamičkih i metaboličkih posrednika;
• odlomak o komorbiditetima, depresiji, ADHD-u, anksioznosti, traumi i drugim poremećajima.