Nacrt seminarskog rada: Akutno monoaminsko djelovanje amfetamina i kliničke povezanosti uporabe metamfetamina: neurobiološki modeli i ograničenja tumačenja

Uvod

Amfetamin i metamfetamin pripadaju istoj skupini psihostimulansa, ali nisu ista tvar. Zbog toga se nalazi o visokorizičnoj ili dugotrajnoj uporabi metamfetamina ne mogu bez dodatne ograde prenositi na terapijske doze amfetamina. Veći dio mehanističkih i kliničkih izvora u dostupnom dosjeu odnosi se na metamfetamin, dok se terapijska uporaba amfetamina mora razmatrati odvojeno (Kish, 2008; Sulzer et al., 2005).

Za razumijevanje mogućih posljedica važno je razlikovati akutnu promjenu monoaminske signalizacije od neurotoksičnosti i trajnog strukturnog oštećenja. Akutno farmakološko djelovanje samo po sebi ne dokazuje degeneraciju živčanih završetaka. S druge strane, pretklinički modeli upućuju na moguće mehanističke veze između poremećaja monoaminske pohrane, oksidativnog stresa, mitohondrijskog poremećaja i ekscitotoksičnosti. Ti se nalazi ne mogu bez ograde prikazati kao izravne kliničke činjenice kod svih ljudi.

Akutno monoaminsko djelovanje

Akutno djelovanje amfetamina uključuje monoaminske transportere, osobito dopaminski transporter (DAT) i noradrenalinski transporter (NET), kao i promjene u vezikularnom skladištenju monoamina (Sulzer et al., 2005). Povećanje izvanstanične dopaminske i noradrenalinske signalizacije može objasniti akutnu stimulaciju, povećanu budnost, ubrzan rad srca, povišen krvni tlak i promjene ponašanja.

DAT sudjeluje u uklanjanju dopamina iz sinaptičkog prostora, ali može sudjelovati i u obrnutom transportu izazvanom amfetaminima. NET je uključen u uklanjanje noradrenalina i u djelovanje psihostimulansa. Zbog toga se akutni učinci ne bi trebali svesti samo na dopamin. Promjene u neurotransmisiji mogu biti funkcionalno i vremenski ograničene; same po sebi nisu dokaz neurotoksičnosti ili trajnog strukturnog oštećenja (Krasnova & Cadet, 2009; Sulzer et al., 2005).

VMAT2 sudjeluje u pohrani monoamina u sinaptičke vezikule. Poremećaj tog procesa može povećati citosolnu dostupnost dopamina. U pretkliničkim modelima povećana citosolna dostupnost dopamina, mitohondrijska disfunkcija i stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta opisani su kao dijelovi mogućeg lanca koji može završiti oštećenjem dopaminergičkih završetaka (Fleckenstein et al., 2007; Moszczynska & Callan, 2017).

Pretklinički modeli oksidativnog stresa i ekscitotoksičnosti

Oksidativni stres, mitohondrijski poremećaj, glutamatna ekscitotoksičnost i neuroinflamacija u literaturi su opisani kao povezani mogući mehanizmi neurotoksičnosti metamfetamina. Međutim, najdetaljniji dokazi za te procese potječu iz pretkliničkih istraživanja. Stoga ih je primjerenije prikazati kao mehanističke hipoteze ili eksperimentalno poduprte modele, a ne kao izravno potvrđen klinički slijed kod svih osoba.

Ta je ograda važna i zbog razlike između amfetamina i metamfetamina te zbog razlike između terapijske i visokodozne ili dugotrajne nemedicinske uporabe. Životinjski modeli ne reproduciraju u potpunosti ljudske obrasce uporabe, komorbiditete i istodobnu uporabu drugih tvari. Osim toga, pojedinačni mehanizmi nisu nužno jednako snažno poduprti. Stoga se ne može pretpostaviti da svaka akutna promjena neurotransmisije prelazi u degeneraciju živčanih završetaka (Krasnova & Cadet, 2009; Moszczynska & Callan, 2017).

Kardiovaskularne posljedice

Literatura o metamfetaminu opisuje kardiovaskularne posljedice povezane s uporabom, uključujući hipertenziju, aritmije, ishemijske događaje i kardiomiopatiju. Ti se ishodi ne bi trebali objediniti kao jedna homogena vrsta „oštećenja”, jer se razlikuju po kliničkoj prirodi i po odnosu prema uzročnosti. U dosjeu su izvori pretežno opservacijski, retrospektivni, forenzički ili klinički, a doza i čistoća tvari često nisu poznate.

U populacijskom istraživanju hospitaliziranih pacijenata zlouporaba amfetamina bila je povezana s moždanim udarom kod mladih odraslih osoba. Taj se nalaz treba zadržati na razini opservacijske povezanosti. Ne predstavlja sam po sebi dokaz uzročnosti ni opći nalaz o svim oblicima uporabe amfetamina. Također, nalazi o visokorizičnoj ili nemedicinskoj uporabi metamfetamina ne opravdavaju njezino izjednačavanje s terapijskom uporabom propisanih amfetaminskih pripravaka.

Neuroimaging razlike i neurološke povezanosti

Humane studije kod osoba s poviješću uporabe metamfetamina opisale su razlike u dopaminskom transportu, dopaminskoj aktivnosti, kognitivnoj fleksibilnosti i regionalnoj strukturi mozga. Ipak, presječne studije ne mogu same pokazati da je metamfetamin jedini uzrok opaženih promjena. Neuroimaging mjere također su neizravni pokazatelji, a studije su metodološki heterogene (Krasnova & Cadet, 2009; Thompson et al., 2004).

Zato izraz „strukturne razlike” ne treba automatski pretvarati u tvrdnju o dokazanim strukturnim lezijama. Moguće je govoriti o opaženim razlikama i povezanostima, uz napomenu da njihovo značenje i uzročni odnos ostaju ograničeni dizajnom istraživanja.

Posebno je važan nalaz o DAT-u. Snižena dostupnost DAT-a koja se poboljšava tijekom apstinencije podupire mogućnost funkcionalnog ili biomarkernog poboljšanja. Taj nalaz, međutim, ne dokazuje potpuni oporavak neurona, svih moždanih funkcija ili moždane strukture (Volkow et al., 2001). Funkcionalni oporavak stoga treba shvatiti kao poboljšanje određene mjerene funkcije ili biomarkera, a ne nužno kao potpuni biološki oporavak.

Dentalne posljedice

Dentalna literatura u dosjeu izravno se odnosi na metamfetamin. Dentalna bolest kod korisnika metamfetamina uključuje karijes i druge oralne probleme, a u literaturi se povezuje s više čimbenika, među kojima su bruksizam, prehrana, higijena i način uporabe. Dentalni ishodi zato se ne bi trebali prikazivati kao posljedica jedne izravne kemijske reakcije tvari sa zubnim tkivom.

U interpretaciji je potrebno uzeti u obzir heterogenost uključenih studija te moguće farmakološke, ponašajne i socijalne zbunjujuće čimbenike. Navedena dentalna literatura ne treba se automatski primjenjivati na terapijsku uporabu amfetamina.

Kritička rasprava

Dostupni nalazi podupiru razlikovanje nekoliko razina zaključivanja. Na razini akutne farmakologije postoje opisi djelovanja amfetamina na DAT, NET i vezikularno skladištenje monoamina. Na razini pretkliničkih modela postoje mehanističke hipoteze koje povezuju VMAT2, citosolni dopamin, oksidativni stres, mitohondrijski poremećaj i ekscitotoksičnost s mogućim oštećenjem dopaminergičkih završetaka. Na humanoj razini postoje povezanosti između uporabe metamfetamina i pojedinih kardiovaskularnih, neuroloških i dentalnih ishoda.

Te razine ne treba spajati u jedan dokazani lanac. Akutna monoaminska promjena nije isto što i trajno oštećenje. Pretklinički mehanizam nije isto što i klinički nalaz. Neuroimaging razlika nije automatski dokazana uzročna lezija, a poboljšanje DAT-a nije dokaz potpunog oporavka svih neurona ili moždanih funkcija.

Terapijska uporaba amfetamina u ovom korpusu nije zasebno procijenjena. Zbog toga se iz dostupnih nalaza ne može izvesti zaključak ni o njezinoj sigurnosti ni o njezinu riziku na način koji bi bio usporediv s visokorizičnom ili dugotrajnom nemedicinskom uporabom metamfetamina.

Zaključak

Dostupni izvori opisuju akutne monoaminske mehanizme amfetamina i metamfetamina te moguće pretkliničke veze između poremećaja dopaminske pohrane, oksidativnog stresa, mitohondrijskog poremećaja i ekscitotoksičnosti. Ti mehanizmi nisu izravan dokaz neurotoksičnosti kod svake osobe.

Humani nalazi ponajprije upućuju na povezanosti između uporabe metamfetamina i različitih kardiovaskularnih, neuroloških i dentalnih ishoda. Te nalaze treba tumačiti uz ograničenja opservacijskih, presječnih i metodološki heterogenih istraživanja. Poboljšanje DAT-a tijekom apstinencije podupire mogućnost ograničenog funkcionalnog ili biomarkernog poboljšanja, ali ne dokazuje potpuni biološki oporavak. Terapijska uporaba amfetamina mora se razmatrati odvojeno od nalaza o visokorizičnoj ili nemedicinskoj uporabi metamfetamina.

Literatura

Fleckenstein, A. E., Volz, T. J., Riddle, E. L., Gibb, J. W., & Hanson, G. R. (2007). New insights into the mechanism of action of amphetamines. https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140

Kish, S. J. (2008). Pharmacologic mechanisms of crystal meth. CMAJ, 178(13), 1679–1682. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2413312/

Krasnova, I. N., & Cadet, J. L. (2009). Methamphetamine cues, neuronal plasticity, and neurotoxicity. Neuropsychopharmacology, 34(1), 3–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19199083/

Moszczynska, A., & Callan, S. P. (2017). Molecular, behavioral, and physiological consequences of methamphetamine neurotoxicity: Implications for treatment. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 362(3), 474–488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630283/

National Institute on Drug Abuse. What are the effects of methamphetamine use? https://nida.nih.gov/publications/research-reports/methamphetamine/what-are-effects-methamphetamine-use

Sulzer, D., Sonders, M. S., Poulsen, N. W., & Galli, A. (2005). Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: A review. Progress in Neurobiology, 75(6), 406–433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955613/

Thompson, P. M. i sur. (2004). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15229250/

Volkow, N. D., Chang, L., Wang, G.-J., Fowler, J. S., Franceschi, D., Sedler, M., Gatley, S. J., Miller, E., Hitzemann, R., Ding, Y.-S., & Logan, J. (2001). Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11717374/

Napomena: za izvore koji su u dosjeu navedeni samo bibliografskim tragom ili poveznicom nisu dodavani nedostajući bibliografski elementi.

PROVJERA BROJEVA

Broj ili numerički podatak u tekstu	Mjesto	Izvor
2, u „DAT-u” i „NET-u” nije numerička vrijednost	Tekst	Kratica, ne brojčani nalaz
2005	Citiranje Sulzer et al.	Sulzer et al. (2005)
2009	Citiranje Krasnova i Cadeta	Krasnova i Cadet (2009)
2007	Citiranje Fleckensteina i suradnika	Fleckenstein et al. (2007)
2017	Citiranje Moszczynske i Callana	Moszczynska i Callan (2017)
2004	Citiranje Thompsona i suradnika	Thompson et al. (2004)
2001	Citiranje Volkowa i suradnika	Volkow et al. (2001)
2008	Citiranje Kisha	Kish (2008)
178, 13, 1679–1682	Bibliografski zapis Kisha	Kish (2008)
75, 6, 406–433	Bibliografski zapis Sulzera i suradnika	Sulzer et al. (2005)
34, 1, 3–16	Bibliografski zapis Krasnove i Cadeta	Krasnova i Cadet (2009)
362, 3, 474–488	Bibliografski zapis Moszczynske i Callana	Moszczynska i Callan (2017)
11717374	URL u zapisu Volkowa i suradnika	Volkow et al. (2001)
15955613	URL u zapisu Sulzera i suradnika	Sulzer et al. (2005)
19199083	URL u zapisu Krasnove i Cadeta	Krasnova i Cadet (2009)
28630283	URL u zapisu Moszczynske i Callana	Moszczynska i Callan (2017)
15229250	URL u zapisu Thompsona i suradnika	Thompson et al. (2004)
2413312	URL u zapisu Kisha	Kish (2008)

RUPE U POKRIVENOSTI

Nepokriveni element	Posljedica za tekst
Terapijska uporaba amfetamina nije zasebno empirijski procijenjena u dostupnom korpusu.	Nije napisan zaključak o sigurnosti ili riziku terapijske uporabe.
Za dio kardiovaskularnih izvora dostupne su poveznice i razine provjere, ali ne potpuni bibliografski zapisi.	Kardiovaskularni odjeljak zadržan je na razini povezanih posljedica, bez jačeg uzročnog zaključka.
Dentalni izvori I19 i I20 nisu u ulazu navedeni s potpunim autorima i naslovima.	Dentalni odjeljak je skraćen i literatura je navedena samo u opsegu pokrivenom ulazom.
Pretklinički nalazi ne omogućuju izravan zaključak o neurotoksičnosti kod svih ljudi.	Mehanizmi su prikazani kao modeli i hipoteze, a ne kao opće kliničke činjenice.
Neuroimaging nalazi ne omogućuju zaključak o jedinstvenoj uzročnosti metamfetamina.	Odjeljak je naslovljen „Neuroimaging razlike i neurološke povezanosti”.
Nalaz o oporavku odnosi se na DAT, a ne na sve moždane funkcije.	Zaključak je ograničen na mogućnost funkcionalnog ili biomarkernog poboljšanja.

PRIMIJENJENE ZAKLJUČANE ODLUKE

Odluka	Gdje je vidljiva u tekstu
2	U uvodu i zaključku navedeno je da se veći dio izvora odnosi na metamfetamin, dok se terapijska uporaba amfetamina mora razmatrati odvojeno.
15	U kardiovaskularnom odjeljku navedeno je da nalazi o visokorizičnoj ili nemedicinskoj uporabi metamfetamina ne opravdavaju izjednačavanje s terapijskom uporabom propisanih amfetaminskih pripravaka.
19	U dentalnom odjeljku korištena je uža formulacija o dentalnoj bolesti, karijesu, drugim oralnim problemima i više povezanih čimbenika.
21	U dentalnom odjeljku izrijekom je navedeno da se literatura o metamfetaminu ne treba automatski primjenjivati na terapijsku uporabu amfetamina.
42	Akutna izloženost nije općenito definirana izvan pretkliničkog konteksta; navedeno je da označava pojedinačni ili kratkotrajni režim čije tumačenje ovisi o načinu doziranja.

KONTROLNA LISTA IZ DEBATE

Stavka	Status	Provedba u tekstu
1. Razlikovati amfetamin i metamfetamin.	Prošlo	Klinički ishodi i dentalna literatura ograničeni su pretežno na metamfetamin.
2. Ne pretvarati ogradu o terapijskoj uporabi u tvrdnju o njezinoj sigurnosti ili riziku.	Prošlo	Terapijska uporaba označena je kao zasebno neprocijenjena.
3. Razlikovati akutni mehanizam od kroničnog oštećenja.	Prošlo	Akutna monoaminska promjena nije prikazana kao dokaz neurotoksičnosti.
4. Pretkliničke mehanizme prikazati kao modele i hipoteze.	Prošlo	Oksidativni stres, ekscitotoksičnost i mitohondrijski poremećaj ograđeni su prema ljudskim nalazima.
5. Kardiovaskularne ishode ne objediniti kao jedinstveno „oštećenje”.	Prošlo	Korišten je izraz „kardiovaskularne posljedice” i navedena je heterogenost ishoda.
6. Moždani udar prikazati kao opservacijsku povezanost.	Prošlo	Nema zaključka o uzročnosti ni općeg zaključka o amfetaminu.
7. Neuroimaging razlike ne prikazivati kao dokazane lezije.	Prošlo	Razlike su odvojene od tvrdnje o strukturnom oštećenju.
8. Funkcionalni oporavak ograničiti na DAT i biomarkerno poboljšanje.	Prošlo	Nije tvrdan oporavak svih neurona, funkcija ili strukture.
9. Dentalne nalaze ne proširiti na terapijski amfetamin.	Prošlo	Dentalni nalazi izrijekom su ograničeni na metamfetamin.
10. Ne dodavati novu sintezu samo radi ispunjavanja strukture.	Prošlo	Zaključak koristi samo tvrdnje pokrivene dosjeom.
11. Ograde ne smiju ukloniti sve pozitivne tvrdnje.	Prošlo	Zadržane su provjerljive tvrdnje o transporterima, povezanim ishodima i DAT-u.
12. Neotvoreni ili nepotpuno provjereni zapisi ne smiju nositi jače tvrdnje.	Prošlo	Jači zaključci oslonjeni su na izvore s navedenom razinom provjere; ograničeni zapisi nisu korišteni za zaključak o trajnom oštećenju.