synaptiq.art

Istraživanje za seminarski rad: Neurobiologija insomnije: hiperbudnost kao heterogeni model i uloga CBT-I-ja

Proces izrade seminarskog rada

  1. 1. Istraživanje
  2. 2. Recenzija literature
  3. 3. Sinteza istraživanja
  4. 4. Kritička rasprava ×3
  5. 5. Nacrt rada
  6. 6. Recenzija nacrta
  7. 7. Seminarski rad

1. Pregled teme

Kronična insomnija nije samo „manjak sna” nego poremećaj u kojem se teškoće usnivanja, održavanja sna ili prerano buđenje ponavljaju najmanje tri noći tjedno tijekom najmanje tri mjeseca te uzrokuju klinički značajnu patnju ili dnevno oštećenje funkcioniranja. U suvremenoj klasifikaciji može postojati istodobno s depresijom, anksioznim poremećajima, boli, apnejom u snu ili drugim bolestima; više se ne inzistira na staroj podjeli na „primarnu” i „sekundarnu” insomniju. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Najkorisniji neurobiološki okvir je model hiperbudnosti, odnosno pojačane aktivacije sustava koji održavaju budnost, kognitivnu obradu i reakciju na prijetnju. Taj model obuhvaća više razina: kortikalnu aktivaciju vidljivu u EEG-u, autonomni živčani sustav, os hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda, emocionalnu reaktivnost te naučene obrasce ponašanja i očekivanja povezana s krevetom i spavanjem. Hiperbudnost je, međutim, istraživački konstrukt, a ne formalna dijagnostička podvrsta ni jedan laboratorijski nalaz. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19481481/))

Najčvršći klinički zaključak nije da svaki pacijent s insomnijom ima jednako povišen kortizol ili simpatičku aktivaciju, nego da kronična insomnija često uključuje neusklađenost između potrebe za snom i sustava koji održavaju budnost. Zbog heterogenosti poremećaja, hiperbudnost treba prikazati kao jedan od važnih mehanizama, ne kao univerzalni uzrok.

2. Ključne tvrdnje i razina dokaza

  • Insomnija je klinički poremećaj, a ne samo subjektivni dojam loše noći. Dijagnoza zahtijeva noćne simptome, dnevne posljedice, dovoljnu priliku za spavanje, učestalost najmanje tri puta tjedno i trajanje od najmanje tri mjeseca. Razina dokaza: visoka, temeljena na ICSD-3-TR kriterijima i kliničkim smjernicama. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))
  • Hiperbudnost je dobro potkrijepljen, ali heterogen model. Nalazi uključuju pojačanu visokofrekventnu EEG aktivnost, smanjeni pad cerebralnog metabolizma pri prijelazu iz budnosti u san te neke pokazatelje neuroendokrine aktivacije. Autonomni nalazi su manje dosljedni. Razina dokaza: umjerena do niska, ovisno o biomarkeru. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19481481/))
  • Stres može biti precipitirajući čimbenik, ali nije dovoljan sam po sebi. Rizik ovisi o individualnoj „reaktivnosti sna”, kognitivnoj intruziji i obrascima koji se razviju nakon početne epizode. Razina dokaza: umjerena, uz potporu prospektivnih kohortnih istraživanja. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4096198/))
  • Kortizol je povezan s insomnijom u dijelu istraživanja, ali nije dijagnostički marker. Meta-analize nalaze prosječno umjereno povišenu aktivnost osi HPA, ali između studija postoje razlike u vremenu uzorkovanja, vrsti uzorka i utjecaju komorbiditeta. Razina dokaza: umjerena, uz znatnu heterogenost. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502812/))
  • CBT-I je preporučena prva linija liječenja kronične insomnije. To potvrđuju AASM, Europska smjernica za insomniju i VA/DoD smjernica iz 2025. godine. Razina dokaza: visoka za kliničku učinkovitost. ([aasm.org](https://aasm.org/new-guideline-supports-behavioral-psychological-treatments-for-insomnia/))
  • Farmakoterapija ima mjesto, ali nije zamjena za CBT-I. Smjernice je najčešće postavljaju kao opciju kada CBT-I nije dostupan ili dovoljan, odnosno kao kratkotrajni dodatak u odabranim slučajevima. Razina dokaza: lijek-specifična i uglavnom niska do umjerena. ([aasm.org](https://aasm.org/wp-content/uploads/2017/07/PharmacologicTreatmentofInsomnia.pdf))

3. Hiperbudnost mozga

3.1. Što znači „hiperbudnost”

U normalnom prijelazu iz budnosti u san smanjuju se aktivnost sustava budnosti, obrada vanjskih podražaja i kognitivna kontrola. Kod dijela osoba s insomnijom taj prijelaz nije potpuno stabiliziran. Osoba može osjećati da je „umorna, ali budna”, da joj se misli ubrzavaju upravo pri odlasku u krevet ili da i najmanji podražaji ponovno pokreću budnost.

Neurobiološki, model uključuje uzlazni retikularni aktivacijski sustav, talamus, hipotalamus, limbičke strukture i prefrontalne mreže povezane s procjenom prijetnje, brigom i samokontrolom. PET istraživanja i kasniji neuroimaging pregledi opisivali su manji pad metabolizma u regijama koje inače podupiru budnost pri prijelazu u NREM san. Taj nalaz podupire ideju da mozak kod insomnije ne „isključuje” budnost jednako učinkovito, ali nije dokaz da je jedna određena regija uzrok poremećaja. ([onlinelibrary.wiley.com](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jsr.14030))

EEG je dao dodatnu potporu modelu. Povećana beta-aktivnost, osobito u razdoblju usnivanja i tijekom NREM sna, interpretirana je kao pokazatelj kortikalne hiperbudnosti. Ipak, beta-aktivnost nije specifična za insomniju i može odražavati različite procese, uključujući kognitivnu obradu, mišićne artefakte ili emocionalno uzbuđenje. Pregledi novijih nalaza zato govore o „konsolidaciji dokaza” za kortikalni aspekt hiperbudnosti, ali ne o jedinstvenom EEG-potpisu insomnije. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531000/))

3.2. Autonomni živčani sustav: važna, ali nejednoznačna komponenta

Rani modeli očekivali su da će kronična insomnija dosljedno biti praćena ubrzanim pulsom, povišenim krvnim tlakom i smanjenom varijabilnošću srčanog ritma. Međutim, sustavni pregled i meta-analiza HRV-a nisu potvrdili pouzdano oštećenje HRV-a u svim osobama s insomnijom. Drugi radovi nalaze specifične promjene barorefleksa ili simpatičke regulacije, ali ne nužno globalno povišenu aktivaciju. To znači da se „simpatička hiperaktivacija” ne smije prikazati kao univerzalna značajka svakog slučaja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36219384/))

Metodološki problem je i to što se različiti radovi koriste različitim mjerama: puls u mirovanju, krvni tlak, HRV, pre-ejekcijsko vrijeme, mikroneurografija ili reakcija na stresni podražaj nisu međusobno zamjenjivi pokazatelji. Zaključak je preciznije formulirati ovako: kod nekih pacijenata s insomnijom postoje znakovi promijenjene autonomne regulacije, ali opći model „stalno uključenog simpatičkog sustava” pretjerano je pojednostavljen.

4. Stres i razvoj kronične insomnije

Najkorisniji psihobiološki okvir je model 3P, koji razlikuje predisponirajuće, precipitirajuće i perpetuirajuće čimbenike. Predispozicija može uključivati visoku reaktivnost sna na stres, emocionalnu osjetljivost ili ranija iskustva poremećenog sna. Precipitirajući događaj može biti bolest, gubitak, konflikt, radni pritisak, trauma ili promjena rasporeda. Perpetuirajući čimbenici uključuju produžavanje vremena u krevetu, neredovit raspored, dnevno drijemanje, zabrinutost zbog posljedica nesanice i uvjetovanje kreveta kao mjesta budnosti. Model je izvorno opisan u radu Spielmana, Carusa i Glovinskyja iz 1987. godine i postao je teorijska osnova CBT-I. ([med.upenn.edu](https://www.med.upenn.edu/cbti/assets/user-content/documents/Spielman%203P%20Model%20Clinics%20of%20North%20America%201987.pdf))

Važno je razlikovati objektivni stresor od subjektivne kognitivne intruzije. U prospektivnom istraživanju s 2.316 odraslih osoba stresni događaji, razmišljanje koje se nastavlja nakon stresora i veća reaktivnost sna predviđali su kasniji razvoj insomnije. To ne dokazuje da stres izravno uzrokuje svaki slučaj, ali podupire interakcijski model: isti stresor može kod jedne osobe izazvati nekoliko loših noći, a kod druge pokrenuti kronični obrazac. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4096198/))

Stres i insomnija djeluju dvosmjerno. Stres može povećati kognitivnu i fiziološku pobuđenost, dok ponavljane loše noći mogu povećati emocionalnu reaktivnost, zabrinutost i osjetljivost na sljedeći stresor. Taj povratni krug bolje objašnjava kronifikaciju nego jednostavna tvrdnja da je „kortizol uzrok nesanice”.

5. Kortizol i os HPA

Kortizol je završni hormon osi hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda. Stresni podražaj može aktivirati hipotalamičko lučenje CRH-a, hipofizno lučenje ACTH-a i zatim nadbubrežnu proizvodnju kortizola. Kortizol normalno ima izražen cirkadijalni ritam, s višim vrijednostima ujutro i nižima tijekom noći. Za spavanje je važno da se aktivacija sustava stresa može smanjiti u odgovarajućem dijelu dana.

Vgontzas i suradnici su u radu iz 2001. opisali pojačanu cjelodnevnu aktivnost osi HPA kod osoba s kroničnom insomnijom, što je tumačeno kao biološka komponenta 24-satne hiperbudnosti. Noviji sustavni pregled i meta-analiza također su pronašli prosječno umjereno povišene razine kortizola u skupinama s kroničnom insomnijom. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502812/))

Ipak, kortizolni nalazi nisu jednaki u svim studijama. Rezultat ovisi o tome mjeri li se serum, slina ili urin, u koje doba dana, nakon koliko noći lošeg sna, uz kontrolu depresije, anksioznosti, lijekova, dobi i tjelesne mase. Studije akutne deprivacije sna također daju neujednačene nalaze o promjenama kortizola. Zbog toga je znanstveno neodrživo insomniju svoditi na „previsok kortizol” ili pacijentima preporučivati rutinsko testiranje kortizola kao dijagnostički postupak. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38777757/))

Najtočnija formulacija za budući članak jest da promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnog fenotipa i potencijalni posrednik između stresa i lošeg sna, ali nije dokazani jedinstveni mehanizam niti samostalni biomarker kronične insomnije.

6. Dijagnostika

6.1. Klinički kriteriji

Prema kriterijima ICSD-3-TR, potrebno je utvrditi barem jednu noćnu teškoću: usnivanje, održavanje sna, prerano buđenje ili, u nekim dobnim skupinama, otpor odlasku na spavanje odnosno potrebu za intervencijom skrbnika. Uz to mora postojati barem jedna dnevna posljedica, primjerice umor, smetnje pažnje i pamćenja, razdražljivost, smanjena energija, nezadovoljstvo snom ili teškoće u socijalnom i radnom funkcioniranju. Simptomi se moraju pojavljivati najmanje tri puta tjedno i trajati najmanje tri mjeseca. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Ključno je isključiti nedovoljnu priliku za spavanje, nepovoljne uvjete, poremećaje cirkadijalnog ritma, opstruktivnu apneju u snu, sindrom nemirnih nogu, periodične pokrete udova, uporabu tvari i lijekove koji remete san. Komorbidna depresija, anksiozni poremećaj, kronična bol ili posttraumatski stresni poremećaj ne isključuju dijagnozu insomnije ako simptomi nisu u potpunosti objašnjeni drugim poremećajem. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

6.2. Dnevnik spavanja i polisomnografija

Preporučuje se klinički intervju koji obuhvaća raspored spavanja i budnosti, dnevnu pospanost, kofein, alkohol, nikotin, lijekove, mentalno zdravlje, bol i simptome apneje. Dnevnik spavanja treba voditi najmanje sedam do četrnaest dana. Validirani upitnici poput Insomnia Severity Indexa mogu pomoći u procjeni težine i praćenju ishoda, ali sami ne postavljaju dijagnozu. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Polisomnografija nije rutinski potrebna za nekompliciranu kroničnu insomniju. Indicirana je kada postoji sumnja na apneju ili poremećaj pokreta, kod neobičnih ili potencijalno opasnih parasomnija, dijagnostičke neizvjesnosti ili neuspjeha liječenja. Aktigrafija može biti korisna u diferenciranju cirkadijalnih poremećaja i provjeri obrasca spavanja, ali nije obvezni rutinski test za insomniju. ([onlinelibrary.wiley.com](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jsr.14035))

7. CBT-I: kako djeluje

CBT-I je strukturirani tretman, najčešće kroz četiri do osam susreta, koji kombinira bihevioralne i kognitivne postupke. AASM je dao snažnu preporuku za višekomponentni CBT-I, dok VA/DoD smjernica iz 2025. također snažno preporučuje CBT-I i izričito ga postavlja ispred farmakoterapije kao početni tretman. ([aasm.org](https://aasm.org/new-guideline-supports-behavioral-psychological-treatments-for-insomnia/))

  • Kontrola podražaja: krevet se ponovno uči povezivati sa snom, a ne s brigom, gledanjem na sat ili dugotrajnim ostajanjem budnim.
  • Ograničavanje vremena u krevetu: vrijeme u krevetu privremeno se usklađuje s procijenjenim vremenom spavanja iz dnevnika, a zatim postupno produljuje. Cilj nije kronično uskraćivanje sna nego jačanje homeostatskog pritiska za spavanje i poboljšanje učinkovitosti sna.
  • Kognitivno restrukturiranje: obrađuju se katastrofična očekivanja, nerealna pravila o snu i uvjerenje da je svaka loša noć nužno opasna ili nepopravljiva.
  • Tehnike smanjenja pobuđenosti: mogu uključivati relaksaciju, disanje ili druge postupke, ali nisu nužno najvažniji dio svakog protokola.
  • Edukacija o spavanju i higijena sna: mogu biti korisne kao pomoćne komponente, ali sama higijena sna nije dovoljna terapija za kroničnu insomniju.

Prema meta-analizi 241 randomiziranog istraživanja s 31.452 sudionika, među najvažnijim komponentama bili su kognitivno restrukturiranje, ograničavanje vremena u krevetu i kontrola podražaja. Sama edukacija o higijeni sna nije pokazala nužnost za remisiju, a relaksacijski postupci u toj analizi nisu imali jasnu dodatnu korist. Rezultate treba tumačiti oprezno jer su dobiveni mrežnom meta-analizom i mogu ovisiti o interakcijama među komponentama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38231522/))

CBT-I vjerojatno djeluje kroz više putova: smanjuje uvjetovanu pobuđenost u krevetu, povećava predvidljivost rasporeda, konsolidira san i mijenja prijeteća očekivanja. To je mehanistički model poduprt kliničkim ishodima, ali nije dokazano da je smanjenje kortizola ili EEG-hiperbudnosti nužan posrednik svakog terapijskog odgovora. Novi multicentrični podaci o povećanju omjera delta/beta nakon CBT-I zanimljivi su, ali još ne predstavljaju standardni biomarker liječenja. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12923678/))

8. Farmakološke opcije

Lijekove treba prikazati kao individualiziranu kliničku odluku, a ne kao jednostavan „kemijski prekidač” za hiperbudnost. VA/DoD 2025. preporučuje CBT-I ispred farmakoterapije, a ako se lijek ipak uvede, navodi daridoreksant, doksepin, eszopiklon, lemboreksant, suvoreksant, zaleplon i zolpidem kao moguće opcije. Preporuka je slaba, što odražava ograničenu sigurnost dokaza i potrebu za odabirom prema dobi, komorbiditetima, obrascu simptoma i riziku nuspojava. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

8.1. Dvostruki antagonisti oreksinskih receptora

Daridoreksant, lemboreksant i suvoreksant blokiraju oreksinski sustav koji održava budnost. Njihov je princip različit od nespecifičnog sediranja: ciljaju signal koji stabilizira budno stanje. Sustavni pregled i mrežna meta-analiza iz 2025. zaključili su da DORA-lijekovi imaju povoljan omjer koristi i rizika te da u dostupnim podacima nema jasnog dokaza fiziološke tolerancije, simptoma ustezanja ili povratne insomnije nakon naglog prekida. To ipak ne znači da su dugoročni rizici potpuno razjašnjeni niti da su prikladni za svakog pacijenta. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40555730/))

8.2. Doks epin i GABA-ergički lijekovi

Niskodozni doksepin najčešće se razmatra kod teškoća održavanja sna. Eszopiklon, zaleplon i zolpidem pripadaju nebenzodiazepinskim agonistima benzodiazepinskog mjesta na GABA-A receptoru. Mogu biti učinkoviti za usnivanje i/ili održavanje sna, ali nose rizik dnevne sedacije, poremećaja koordinacije, tolerancije, ovisnosti, simptoma ustezanja i složenih ponašanja tijekom sna. FDA je za Z-lijekove zahtijevala najjače upozorenje zbog hodanja, vožnje i drugih aktivnosti bez pune budnosti, uz mogućnost ozbiljne ozljede ili smrti. ([aasm.org](https://aasm.org/wp-content/uploads/2017/07/PharmacologicTreatmentofInsomnia.pdf))

8.3. Što smjernice ne preporučuju

VA/DoD 2025. sugerira da se za kroničnu insomniju ne koriste benzodiazepini, antipsihotici, difenhidramin ni trazodon. Za ramelteon navodi nedovoljno dokaza za preporuku ili odbacivanje. Za kronični poremećaj insomnije ne preporučuju se ni kanabis, melatonin i biljni pripravci poput valerijane kao rutinski tretmani, premda se pojedini od tih proizvoda mogu koristiti u drugim kontekstima, primjerice kod cirkadijalnih poremećaja ili prema specifičnim regulatornim indikacijama. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Farmakoterapija ne bi trebala odgoditi procjenu apneje u snu, poremećaja pokreta, uporabe alkohola ili drugih sedativa, respiratornog rizika, bipolarnih simptoma, trudnoće, kognitivnog oštećenja ili sklonosti padovima. Kod uvođenja lijeka treba unaprijed definirati trajanje, praćenje učinka i plan smanjivanja ili prekida. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

9. Suprotni nalazi i metodološka ograničenja

  • Hiperbudnost nije homogena. Ne pokazuju svi pacijenti povišen puls, smanjenu HRV ili povišen kortizol.
  • Korelacija nije uzročnost. Povišeni kortizol može pridonijeti nesanici, ali može biti i posljedica višestrukih noći lošeg sna, komorbidne anksioznosti ili depresije.
  • Case-control studije ne određuju redoslijed događaja. Većina biomarkerških istraživanja uspoređuje postojeće skupine, a ne prati razvoj poremećaja prije i nakon njegova nastanka.
  • Ne postoji jedinstvena objektivna mjera insomnije. Subjektivna procjena, dnevnik, aktigrafija i polisomnografija mjere različite aspekte fenomena.
  • Studije lijekova često su kratke. Uspjeh nakon nekoliko tjedana ne daje potpun odgovor o dugotrajnoj sigurnosti, toleranciji i funkcionalnom oporavku.
  • CBT-I studije se ne mogu potpuno zaslijepiti. Sudionici znaju primaju li psihoterapijski tretman, pa očekivanja i kvaliteta kontrolne skupine mogu utjecati na rezultate.
  • Mrežne meta-analize ovise o usporedivosti studija. Razlike u populaciji, kriterijima, trajanju tretmana i ishodima mogu ograničiti izravnu usporedbu komponenti ili lijekova.

10. Otvorena pitanja

  • Je li hiperbudnost stabilna osobina, prolazno stanje ili različit fenotip koji se mijenja tijekom razvoja insomnije?
  • Koji su pacijenti prvenstveno kognitivno-emocionalno, a koji neuroendokrino ili kortikalno hiperbudni?
  • Može li kombinacija EEG-a, autonomnih mjera, kortizola i dnevnika predvidjeti odgovor na CBT-I ili određeni lijek?
  • Je li smanjenje hiperbudnosti uzrok terapijskog poboljšanja ili posljedica boljeg sna?
  • Koje su dugoročne razlike između CBT-I, DORA-lijekova, GABA-ergičkih hipnotika i njihove kombinacije?
  • Kako povećati dostupnost kvalitetnog terapeutski vođenog i digitalnog CBT-I bez gubitka kliničke sigurnosti?

11. Preporučena struktura budućeg rada

  1. Uvod: insomnija kao poremećaj sna i budnosti, a ne samo kratkotrajni manjak sna.
  2. Hiperbudnost mozga: kognitivna, kortikalna, autonomna i neuroendokrina razina; jasno navesti da nije riječ o formalnoj dijagnostičkoj podvrsti.
  3. Stres: model 3P, reaktivnost sna, briga i povratna sprega između stresa i nesanice.
  4. Kortizol: os HPA, nalazi istraživanja, heterogenost i granice interpretacije.
  5. Dijagnostika: ICSD-3-TR kriteriji, klinički intervju, dnevnik spavanja, diferencijalna dijagnostika i indikacije za polisomnografiju.
  6. CBT-I: kontrola podražaja, ograničavanje vremena u krevetu, kognitivno restrukturiranje, pomoćne komponente i neurobiološka interpretacija.
  7. Lijekovi: DORA-lijekovi, doksepin, Z-lijekovi, ograničenja benzodiazepina, trazodona, antihistaminika i dodataka.
  8. Zaključak: hiperbudnost kao višerazinski model, CBT-I kao prva linija, lijekovi kao selektivna i nadzirana opcija.

12. Korišteni izvori i tragovi provjere

Natrag na finalni rad