synaptiq.art

Nacrt seminarskog rada: Neurobiologija insomnije: hiperbudnost kao heterogeni model i uloga CBT-I-ja

Proces izrade seminarskog rada

  1. 1. Istraživanje
  2. 2. Recenzija literature
  3. 3. Sinteza istraživanja
  4. 4. Kritička rasprava ×3
  5. 5. Nacrt rada
  6. 6. Recenzija nacrta
  7. 7. Seminarski rad

Uvod

Kronična insomnija nije samo povremeno loša noć. Riječ je o poremećaju u kojem se teškoće usnivanja, održavanja sna ili prerano buđenje ponavljaju najmanje tri noći tjedno tijekom najmanje tri mjeseca te su povezane s dnevnim posljedicama, poput umora, smetnji pažnje i pamćenja, razdražljivosti, smanjene energije ili nezadovoljstva snom. Insomnija se može dijagnosticirati uz depresiju, anksiozne poremećaje, bol, apneju u snu i druga stanja. Procjena se zato ne temelji samo na noćnim simptomima, nego i na komorbiditetima, uvjetima za spavanje i mogućim drugim poremećajima sna (U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025).

Jedan od važnih načina razumijevanja insomnije jest model hiperbudnosti. On obuhvaća fiziološku, kortikalnu i kognitivno-emocionalnu pobuđenost, dok neuroendokrini i autonomni nalazi čine povezane, ali nejednako dosljedne dijelove tog modela. Hiperbudnost se u literaturi koristi kao istraživački i patofiziološki konstrukt, a ne kao jedan samostalan biomarker (Riemann et al., 2010; Dressle & Riemann, 2023).

Ključno je pritom izbjeći pojednostavljenje. Literatura hiperbudnost podupire kao važan, ali heterogen mehanistički okvir insomnije, a ne kao univerzalni uzrok svih slučajeva. Kod nekih osoba mogu biti izraženiji kognitivni i emocionalni procesi, kod drugih kortikalni ili neuroendokrini nalazi, dok autonomne mjere ne pokazuju uvijek isti obrazac.

Hiperbudnost mozga

Osoba s insomnijom može imati doživljaj da je „umorna, ali budna”, da joj se misli ubrzavaju pri odlasku u krevet ili da je i najmanji podražaj ponovno razbudi. Taj je opis iskustveni simptom, a ne izravna mjera kortikalne, autonomne ili neuroendokrine pobuđenosti.

Neurobiološki model hiperbudnosti povezuje sustave koji sudjeluju u održavanju budnosti, obradi podražaja i kognitivno-emocionalnoj procjeni. Neuroimaging literatura opisuje slabiju deaktivaciju i promijenjenu povezanost mreža uključenih u budnost, pažnju i emocionalnu obradu kod dijela osoba s insomnijom. Takvi nalazi podupiru određene elemente modela, ali ne dokazuju da je jedna moždana regija ili mreža uzrok poremećaja. Neuroimaging pregled također upozorava na male uzorke, heterogenu metodologiju i slabu replikabilnost područja.

EEG-istraživanja posebno su razmatrala beta-aktivnost tijekom usnivanja i NREM sna. Beta-aktivnost nije specifična mjera insomnije, a njezina interpretacija ovisi o frekvencijskom rasponu, stanju budnosti ili sna te kontroli artefakata. Pregledi i pojedinačni radovi stoga podupiru kortikalni aspekt hiperbudnosti bez potvrde jedinstvenog EEG-potpisa insomnije (Perlis, Merica, Smith & Giles, 2001).

Autonomni živčani sustav

Autonomni nalazi važni su za model hiperbudnosti, ali nisu jednoznačni. Rani modeli fiziološke hiperbudnosti predviđali su dosljedne autonomne razlike, no kasniji nalazi nisu potvrdili jednako stabilan obrazac za varijabilnost srčanog ritma i druge kardiovaskularne mjere.

Sustavni pregled i meta-analiza varijabilnosti srčanog ritma nisu potvrdili pouzdano oštećenje te mjere kod svih osoba s insomnijom (Zhao & Jiang, 2023). Kod nekih pacijenata postoje znakovi promijenjene autonomne regulacije, ali opći model trajno povišene simpatičke aktivacije pretjerano je pojednostavljen. Različite autonomne mjere ne predstavljaju isti fiziološki konstrukt i ne treba ih automatski tumačiti kao zamjenjive pokazatelje simpatičke aktivacije.

Stres i razvoj kronične insomnije

Stres može biti precipitirajući čimbenik, ali nije dovoljan sam po sebi za objašnjenje svakog slučaja. U psihobiološkom modelu predisponirajući čimbenici mogu uključivati veću reaktivnost sna na stres i emocionalnu osjetljivost. Precipitirajući događaj može biti bolest, gubitak, konflikt, radni pritisak, trauma ili promjena rasporeda. Perpetuirajući čimbenici uključuju produžavanje vremena u krevetu, neredovit raspored, dnevno drijemanje, zabrinutost zbog posljedica nesanice i uvjetovanje kreveta kao mjesta budnosti. Taj je okvir poznat kao model tri P, a izvorno su ga opisali Spielman, Caruso i Glovinsky (1987).

Prospektivno istraživanje s 2.316 odraslih osoba pokazalo je da su stresni događaji, razmišljanje koje se nastavlja nakon stresora i veća reaktivnost sna predviđali kasniji razvoj insomnije (Drake et al., 2014). Ti nalazi podupiru stres-dijateza model, ali sami po sebi ne dokazuju da stres izravno uzrokuje svaki slučaj kronične insomnije.

Stresni događaji i kognitivna intruzija mogu povećati rizik za insomniju, dok se nakon razvoja poremećaja mogu pojačati zabrinutost i pobuđenost povezane sa snom. U toj je formulaciji važno razlikovati čimbenike povezane s rizikom od izravno dokazanih uzročnih mehanizama.

Kortizol i os HPA

Kortizol je povezan s osi hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda, sustavom koji sudjeluje u odgovoru na stres. U radu Vgontzasa i suradnika iz 2001. opisana je povišena 24-satna aktivnost adrenokortikotropnog hormona i kortizola kod istraživanih osoba s kroničnom insomnijom; riječ je o nalazu pojedinačne studije (Vgontzas et al., 2001).

Prosječno povišene razine kortizola opisane su u skupinama s kroničnom insomnijom, ali dostupni podaci ne podupiru kortizol kao samostalni dijagnostički test. Rezultati se razlikuju ovisno o vrsti uzorka, vremenu uzorkovanja, broju noći lošeg sna i kontroli čimbenika poput depresije, anksioznosti, lijekova, dobi i tjelesne mase. Studije akutne deprivacije sna također daju neujednačene nalaze o promjenama kortizola.

Promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnosti kod nekih osoba s insomnijom, ali dostupni podaci ne potvrđuju jedinstveni HPA mehanizam ni samostalni biomarker. Case-control povezanost kortizola i insomnije ne određuje uzročni smjer između promijenjene aktivnosti osi HPA, lošeg sna i komorbidnih čimbenika.

Dijagnostika

Klinički kriteriji

Prema kriterijima za kroničnu insomniju potrebno je utvrditi barem jednu noćnu teškoću: usnivanje, održavanje sna ili prerano buđenje. U nekim dobnim skupinama u obzir dolaze i otpor odlasku na spavanje ili potreba za intervencijom skrbnika. Uz noćne simptome mora postojati barem jedna dnevna posljedica. Simptomi se pojavljuju najmanje tri puta tjedno i traju najmanje tri mjeseca (U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025).

Procjena treba obuhvatiti raspored spavanja i budnosti, dnevnu pospanost, kofein, alkohol, nikotin, lijekove, mentalno zdravlje, bol i simptome apneje. Potrebno je razmotriti nedovoljnu priliku za spavanje, poremećaje cirkadijalnog ritma, opstruktivnu apneju u snu, sindrom nemirnih nogu, periodične pokrete udova, uporabu tvari i lijekove koji remete san.

Insomnija se može procijeniti i kada postoje depresija, anksiozni poremećaj, kronična bol ili posttraumatski stresni poremećaj, ako simptomi nisu u potpunosti objašnjeni drugim poremećajem. Dnevnik spavanja treba voditi najmanje sedam do četrnaest dana. Validirani upitnici, poput Insomnia Severity Indexa, mogu pomoći u procjeni težine i praćenju ishoda, ali sami ne postavljaju dijagnozu.

Dnevnik spavanja i polisomnografija

Polisomnografija nije rutinski potrebna za nekompliciranu kroničnu insomniju. Indicirana je kada postoji sumnja na apneju ili poremećaj pokreta, kod neobičnih ili potencijalno opasnih parasomnija, dijagnostičke neizvjesnosti ili neuspjeha liječenja. Aktigrafija može pomoći u razlikovanju cirkadijalnih poremećaja i provjeri obrasca spavanja, ali nije obvezni rutinski test za insomniju (Riemann, Espie, Altena et al., 2023).

CBT-I: kako djeluje

Kognitivno-bihevioralna terapija za insomniju, CBT-I, strukturirani je višekomponentni tretman koji kombinira bihevioralne i kognitivne postupke. Smjernice Američke akademije za medicinu spavanja i smjernica VA/DoD daju prednost CBT-I-ju kao početnom tretmanu kronične insomnije (American Academy of Sleep Medicine, 2023; U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025).

  • Kontrola podražaja: postupak ponovno povezuje krevet sa spavanjem, a ne s brigom, gledanjem na sat ili dugotrajnim ostajanjem budnim.
  • Ograničavanje vremena u krevetu: vrijeme u krevetu privremeno se usklađuje s procijenjenim vremenom spavanja iz dnevnika, a zatim postupno prilagođava.
  • Kognitivno restrukturiranje: obrađuju se katastrofična očekivanja, nerealna pravila o snu i uvjerenja o neizbježnim posljedicama loše noći.
  • Tehnike smanjenja pobuđenosti: mogu biti dio CBT-I-ja; njihova relativna važnost ovisi o protokolu.
  • Edukacija o spavanju: može biti pomoćna komponenta, ali njezina uloga ne treba se izjednačiti s učinkom cijelog CBT-I protokola.

Mrežna meta-analiza 241 istraživanja s 31.452 randomizirana sudionika uspoređivala je komponente i formate CBT-I-ja. Kognitivno restrukturiranje, restrikcija sna i kontrola podražaja bili su među najčešće i najrelevantnije analiziranim komponentama. Sama edukacija o higijeni sna nije pokazala nužnost za remisiju u analiziranim protokolima, a relaksacijski postupci u toj analizi nisu imali jasnu dodatnu korist. Rezultate treba tumačiti uzimajući u obzir dizajn mrežne meta-analize i usporedivost uključenih istraživanja (Furukawa, Sakata, Yamamoto et al., 2024).

CBT-I vjerojatno djeluje kroz više kliničkih i teorijskih putova, uključujući smanjenje uvjetovane pobuđenosti u krevetu, predvidljiviji raspored, konsolidaciju sna i promjenu prijetećih očekivanja. To nije isto što i dokaz da je smanjenje kortizola ili EEG-hiperbudnosti nužan posrednik svakog terapijskog odgovora.

U jednoj multicentričnoj pre-post studiji CBT-I bio je povezan s porastom NREM omjera delta/beta. Nalaz je zanimljiv za mehanistička istraživanja, ali ne potvrđuje standardni biomarker ni nužan posrednički mehanizam terapijskog odgovora. Studija nije imala kontrolnu skupinu (PMC12923678, 2026).

Lijekovi

Farmakoterapija se može razmatrati u određenim individualnim okolnostima, uz procjenu koristi, rizika, komorbiditeta, obrasca simptoma i dostupnosti CBT-I-ja. Smjernica VA/DoD daje prednost CBT-I-ju, a među mogućim farmakološkim opcijama navodi daridoreksant, doksepin, eszopiklon, lemboreksant, suvoreksant, zaleplon i zolpidem. Preporuka za farmakoterapiju je slaba, što odražava ograničenu sigurnost dokaza i potrebu za individualnim odabirom (U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025).

Sustavni pregled i mrežna meta-analiza DORA-lijekova, odnosno daridoreksanta, lemboreksanta i suvoreksanta, zaključili su da dostupni podaci pokazuju povoljan omjer koristi i rizika. U tim podacima nije pronađen jasan dokaz fiziološke tolerancije, simptoma ustezanja ili povratne insomnije nakon naglog prekida. To ne znači da su dugoročni rizici potpuno razjašnjeni niti da su lijekovi prikladni za svakog pacijenta (Kishi et al., 2025).

Niskodozni doksepin najčešće se razmatra kod teškoća održavanja sna. Eszopiklon, zaleplon i zolpidem mogu biti učinkoviti za usnivanje i održavanje sna, ali povezani su s rizicima dnevne sedacije, poremećaja koordinacije, tolerancije, ovisnosti, simptoma ustezanja i složenih ponašanja tijekom sna. Američka agencija za hranu i lijekove izdala je najjače upozorenje za Z-lijekove zbog hodanja, vožnje i drugih aktivnosti bez pune budnosti, uz mogućnost ozbiljne ozljede ili smrti (U.S. Food and Drug Administration, 2019).

Smjernica VA/DoD sugerira da se za kroničnu insomniju ne koriste benzodiazepini, antipsihotici, difenhidramin ni trazodon. Za ramelteon navodi nedovoljno dokaza za preporuku ili odbacivanje. Za kronični poremećaj insomnije ne preporučuju se ni kanabis, melatonin i biljni pripravci poput valerijane kao rutinski tretmani.

Prije uvođenja lijeka treba razmotriti apneju u snu, poremećaje pokreta, uporabu alkohola ili drugih sedativa, respiratorni rizik, bipolarne simptome, trudnoću, kognitivno oštećenje i sklonost padovima. Potrebno je unaprijed definirati praćenje učinka, trajanje primjene i plan smanjivanja ili prekida.

Što nalazi ne dopuštaju zaključiti

Hiperbudnost nije homogena. Ne pokazuju svi pacijenti povišen kortizol, smanjenu varijabilnost srčanog ritma ili isti EEG-obrazac. Case-control istraživanja ne određuju redoslijed događaja, a različite metode — dnevnik spavanja, aktigrafija i polisomnografija — daju različite vrste podataka i nisu međusobno zamjenjive mjere.

Model tri P koristan je teorijski okvir, ali prospektivno istraživanje Drakea i suradnika nije testiralo svaku njegovu sastavnicu. Slično tome, mehanizmi CBT-I-ja mogu objasniti kako se terapija klinički primjenjuje, ali nisu svi potvrđeni kao nužni posrednici terapijskog učinka.

Studije lijekova često imaju ograničeno trajanje, pa kratkoročna učinkovitost ne rješava pitanje dugotrajne sigurnosti, tolerancije i funkcionalnog oporavka. Tumačenje mrežnih meta-analiza ovisi o usporedivosti uključenih populacija, intervencija, kriterija i ishoda; heterogenost može ograničiti izravnu interpretaciju rangiranja komponenti ili lijekova.

Zaključak

Kronična insomnija može se razmatrati kroz heterogeni model hiperbudnosti koji povezuje različite kognitivne, kortikalne i, u dijelu istraživanja, neuroendokrine nalaze. Taj model nije jedinstveni fiziološki fenotip, dijagnostička podvrsta ni samostalan biomarker. Stres može pridonijeti riziku, ali prospektivni nalazi ne dokazuju da izravno uzrokuje svaki slučaj. Kortizol je u nekim istraživanjima povezan s insomnijom, no njegova uloga nije dovoljno ujednačena za samostalnu dijagnostiku.

CBT-I ima prednost kao početni tretman jer kombinira postupke usmjerene na ponašanje, raspored spavanja i kognitivne procese. Farmakoterapija je selektivna i nadzirana opcija, čiji izbor ovisi o individualnom profilu koristi i rizika. Najprecizniji zaključak nije da insomniju uzrokuje jedan preaktivan sustav, nego da se poremećaj može razvijati kroz različite, djelomično preklapajuće obrasce budnosti, stresa, učenja i regulacije sna.

Literatura

PROVJERA BROJEVA

Broj u tekstu Mjesto Izvor
tri; tri mjeseca Uvod i dijagnostika: učestalost i trajanje simptoma U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025.
241; 31.452 CBT-I: mrežna meta-analiza Furukawa et al., 2024.
2.316 Stres: prospektivno istraživanje Drake et al., 2014.
sedam do četrnaest Dijagnostika: trajanje vođenja dnevnika spavanja U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025.
1987 Model tri P Spielman, Caruso & Glovinsky, 1987.
2001 Beta-aktivnost i pojedinačni nalaz o osi HPA Perlis et al., 2001; Vgontzas et al., 2001.
2010 Model hiperbudnosti Riemann et al., 2010.
2017 Farmakološka smjernica AASM u literaturi American Academy of Sleep Medicine, 2017.
2019 FDA upozorenje za Z-lijekove U.S. Food and Drug Administration, 2019.
2023 ICSD-3-TR, europska smjernica, Dressle i Riemann, varijabilnost srčanog ritma American Academy of Sleep Medicine, 2023; Riemann et al., 2023; Dressle & Riemann, 2023; Zhao & Jiang, 2023.
2024 Meta-analiza CBT-I-ja Furukawa et al., 2024.
2025 Smjernica VA/DoD i mrežna meta-analiza DORA-lijekova U.S. Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2025; Kishi et al., 2025.
2026 Multicentrična pre-post studija CBT-I-ja PMC12923678, 2026.

RUPE U POKRIVENOSTI

Rupa Posljedica za tekst
Farmakološki izvor za mehanizam djelovanja DORA-lijekova nije uključen u odobreni korpus. Mehanističko objašnjenje DORA-lijekova izostavljeno je. Zadržani su samo nalazi o učinkovitosti i sigurnosti.
Nema izvora koji bi potvrdio jedinstvenu neuroanatomsku mrežu insomnije. Neuroanatomski sadržaj skraćen je i prikazan kao teorijski okvir, a ne kao potvrđena mreža.
Nema izravnog izvora za tvrdnju da je kasnije pojačavanje zabrinutosti i pobuđenosti empirijski potvrđena dvosmjerna povratna sprega. Tvrdnja je zadržana samo u opreznom obliku povezanom s razvojem poremećaja, bez prikaza kao rezultata istog prospektivnog istraživanja.
Nema izvora koji bi potvrdio da su svi mehanizmi CBT-I-ja nužni posrednici terapijskog odgovora. Mehanizmi su opisani kao kliničko-teorijski model.
Nema stvarnog zaključka u ulaznom dokumentu. Napisan je novi završni odlomak koji ostaje unutar sužene teze iz presude debate.
Ne postoji izvor za metodološku tvrdnju o nemogućnosti potpunog zasljepljivanja sudionika CBT-I studija. Tvrdnja je izostavljena.

PRIMIJENJENE ZAKLJUČANE ODLUKE

Broj odluke Primjena u tekstu
2U uvodu je insomnija prikazana uz komorbiditete i kliničku procjenu, bez tvrdnje o potpunom napuštanju starije terminologije.
3Hiperbudnost je opisana kroz fiziološku, kortikalnu i kognitivno-emocionalnu pobuđenost, uz nejednaku dosljednost nalaza.
4U uvodu je hiperbudnost nazvana istraživačkim i patofiziološkim konstruktom, a ne samostalnim biomarkerom.
5U uvodu i zaključku hiperbudnost je prikazana kao važan, ali heterogen okvir, a ne univerzalni uzrok.
7EEG, neuroendokrini i autonomni nalazi opisani su odvojeno i s različitim stupnjem opreza.
9Kortizol je prikazan kao grupno povezan nalaz, a ne kao dijagnostički test.
12Neuroimaging nalazi vezani su uz dio osoba i ne pretvaraju se u opći zakon prijelaza budnost–san.
16Beta-aktivnost opisana je kao nespecifična mjera čija interpretacija ovisi o metodologiji.
17Autonomni nalazi opisani su kao nejednaki, bez univerzalne simpatičke hiperaktivacije.
20Različite autonomne mjere nisu predstavljene kao međusobno zamjenjive.
25Prospektivni nalazi podupiru stres-dijateza model, ali ne dokazuju univerzalnu izravnu uzročnost.
26Stresni događaji i kognitivna intruzija prikazani su kao čimbenici rizika, uz ograničenje tvrdnje o kasnijoj pobuđenosti.
28Nalaz ACTH-a i kortizola iz 2001. izrijekom je označen kao rezultat pojedinačne studije.
32Uklonjena je tvrdnja o znanstvenoj neodrživosti i rutinskom testiranju kortizola.
33Aktivnost osi HPA prikazana je kao mogući dio hiperbudnosti kod nekih osoba, bez jedinstvenog mehanizma.
43Tehnike smanjenja pobuđenosti prikazane su kao moguća komponenta čija važnost ovisi o protokolu.
45Podaci mrežne meta-analize CBT-I-ja preneseni su bez proširenja u tvrdnju o „najvažnijim” komponentama.
46EEG-nalaz CBT-I studije prikazan je kao obećavajući mehanistički nalaz, bez tvrdnje o standardnom biomarkeru ili nužnoj medijaciji.
48Mehanističko objašnjenje DORA-lijekova uklonjeno je zbog nedostatka odgovarajućeg farmakološkog izvora.
55Case-control povezanost kortizola i insomnije opisana je bez zaključivanja o uzročnom smjeru.
57Dnevnik spavanja, aktigrafija i polisomnografija opisani su kao različite i nezamjenjive vrste mjerenja.
58Ograničeno trajanje farmakoloških studija povezano je s nesigurnošću dugoročne sigurnosti i funkcionalnog oporavka.
59Tvrdnja o zasljepljivanju sudionika CBT-I studija nije napisana.
60Ograničenja mrežnih meta-analiza vezana su uz usporedivost populacija, intervencija, kriterija i ishoda.

KONTROLNA LISTA ZA PROVJERU NAKON PISANJA

Stavka Status
Hiperbudnost je prikazana kao model ili konstrukt, a ne kao univerzalni fiziološki fenotip.Prošlo
Nije navedeno da svi pacijenti imaju povišen kortizol, stalnu simpatičku aktivaciju ili jedinstveni EEG-potpis.Prošlo
Neuroanatomski sadržaj nije prikazan kao potvrđena specifična mreža insomnije.Prošlo
Neuroimaging nalazi vezani su uz ograničeni skup nalaza i dio osoba.Prošlo
Izraz „konsolidacija dokaza” nije upotrijebljen.Prošlo
Model tri P razdvojen je od prospektivnih nalaza Drakea i suradnika.Prošlo
Stres i kognitivna intruzija navedeni su kao čimbenici povezani s rizikom, ne kao univerzalni uzrok.Prošlo
Nije napisana nedokazana dvosmjerna fiziološka povratna sprega kao rezultat istog istraživanja.Prošlo
Nalaz o ACTH-u i kortizolu pripisan je pojedinačnoj studiji.Prošlo
Kortizol nije prikazan kao samostalni dijagnostički test.Prošlo
Mehanizmi CBT-I-ja opisani su kao kliničko-teorijski model.Prošlo
Tvrdnja o higijeni sna ograničena je na analizirane CBT-I protokole.Prošlo
U odjeljku o DORA-lijekovima nema uredničke napomene o potrebi dodatnog izvora.Prošlo
DORA-lijekovima nije pripisana nepokrivena mehanistička tvrdnja.Prošlo
Farmakoterapija nije prikazana ni kao apsolutna zamjena za CBT-I ni kao apsolutno neprihvatljiva opcija.Prošlo
Izraz „umorna, ali budna” označen je kao iskustveni simptom, a ne fiziološka mjera.Prošlo
Otvorena pitanja ne svode odnos hiperbudnosti i terapijskog poboljšanja na samo dvije mogućnosti.Prošlo
Zaključak navodi heterogenost hiperbudnosti, prednost CBT-I-ja i selektivnu ulogu lijekova.Prošlo
Uklonjena je tvrdnja o rutinskom testiranju kortizola.Prošlo
Uklonjena je tvrdnja o nemogućnosti potpunog zasljepljivanja sudionika CBT-I studija.Prošlo
Zaključak nije šire formuliran od glavnih odjeljaka.Prošlo
Natrag na finalni rad