synaptiq.art

Sinteza istraživanja: Neurobiologija insomnije: hiperbudnost kao heterogeni model i uloga CBT-I-ja

Proces izrade seminarskog rada

  1. 1. Istraživanje
  2. 2. Recenzija literature
  3. 3. Sinteza istraživanja
  4. 4. Kritička rasprava ×3
  5. 5. Nacrt rada
  6. 6. Recenzija nacrta
  7. 7. Seminarski rad

Izmijenjeni dokument

Istraživački dosje: Neurobiologija insomnije, hiperbudnost i CBT-I

1. Pregled teme

Kronična insomnija nije samo „manjak sna” nego poremećaj u kojem se teškoće usnivanja, održavanja sna ili prerano buđenje ponavljaju najmanje tri noći tjedno tijekom najmanje tri mjeseca te uzrokuju klinički značajnu patnju ili dnevno oštećenje funkcioniranja. Insomnija se može dijagnosticirati uz depresiju, anksiozne poremećaje, bol, apneju u snu i druga stanja; suvremene smjernice naglasak stavljaju na kliničku procjenu simptoma i komorbiditeta, a ne na jednostavnu podjelu na primarnu i sekundarnu insomniju. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Model hiperbudnosti obuhvaća fiziološku, kortikalnu i kognitivno-emocionalnu pobuđenost; neuroendokrini i autonomni nalazi čine povezane, ali nejednako dosljedne dijelove tog modela. Hiperbudnost se u literaturi koristi kao istraživački i patofiziološki konstrukt, a ne kao jedan samostalan biomarker. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19481481/))

Najčvršći klinički zaključak nije da svaki pacijent s insomnijom ima jednako povišen kortizol ili simpatičku aktivaciju, nego da kronična insomnija često uključuje neusklađenost između potrebe za snom i sustava koji održavaju budnost. Literatura hiperbudnost podupire kao važan, ali heterogen mehanistički okvir insomnije, a ne kao univerzalni uzrok svih slučajeva.

2. Ključne tvrdnje i razina dokaza

  • Insomnija je klinički poremećaj, a ne samo subjektivni dojam loše noći. Dijagnoza zahtijeva noćne simptome, dnevne posljedice, dovoljnu priliku za spavanje, učestalost najmanje tri puta tjedno i trajanje od najmanje tri mjeseca. Razina dokaza: visoka, temeljena na ICSD-3-TR kriterijima i kliničkim smjernicama. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))
  • Hiperbudnost je dobro potkrijepljen, ali heterogen model. Najdosljedniji suvremeni nalazi odnose se na kognitivno-emocionalnu i kortikalnu pobuđenost; neuroendokrini nalazi pružaju dodatnu potporu, dok su autonomni nalazi neujednačeni. Razina dokaza: umjerena do niska, ovisno o biomarkeru. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19481481/))
  • Stres može biti precipitirajući čimbenik, ali nije dovoljan sam po sebi. Rizik ovisi o individualnoj „reaktivnosti sna”, kognitivnoj intruziji i obrascima koji se razviju nakon početne epizode. Razina dokaza: umjerena, uz potporu prospektivnih kohortnih istraživanja. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4096198/))
  • Kortizol je povezan s insomnijom u dijelu istraživanja, ali nije dijagnostički marker. Prosječno povišene razine kortizola opisane su u skupinama s kroničnom insomnijom, ali dostupni podaci ne podupiru kortizol kao samostalni dijagnostički test. Razina dokaza: umjerena, uz znatnu heterogenost. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502812/))
  • CBT-I je preporučena prva linija liječenja kronične insomnije. To potvrđuju AASM, Europska smjernica za insomniju i VA/DoD smjernica iz 2025. godine. Razina dokaza: visoka za kliničku učinkovitost. ([aasm.org](https://aasm.org/new-guideline-supports-behavioral-psychological-treatments-for-insomnia/))
  • Farmakoterapija ima mjesto, ali nije zamjena za CBT-I. Smjernice je najčešće postavljaju kao opciju kada CBT-I nije dostupan ili dovoljan, odnosno kao kratkotrajni dodatak u odabranim slučajevima. Razina dokaza: lijek-specifična i uglavnom niska do umjerena. ([aasm.org](https://aasm.org/wp-content/uploads/2017/07/PharmacologicTreatmentofInsomnia.pdf))

3. Hiperbudnost mozga

3.1. Što znači „hiperbudnost”

U normalnom prijelazu iz budnosti u san smanjuju se aktivnost sustava budnosti, obrada vanjskih podražaja i kognitivna kontrola. Kod dijela osoba s insomnijom taj prijelaz nije potpuno stabiliziran. Osoba može osjećati da je „umorna, ali budna”, da joj se misli ubrzavaju upravo pri odlasku u krevet ili da i najmanji podražaji ponovno pokreću budnost.

Neurobiološki, model uključuje uzlazni retikularni aktivacijski sustav, talamus, hipotalamus, limbičke strukture i prefrontalne mreže povezane s procjenom prijetnje, brigom i samokontrolom. PET istraživanja i kasniji neuroimaging pregledi opisivali su manji pad metabolizma u regijama koje inače podupiru budnost pri prijelazu u NREM san. Taj nalaz podupire ideju da mozak kod insomnije ne „isključuje” budnost jednako učinkovito, ali nije dokaz da je jedna određena regija uzrok poremećaja. ([onlinelibrary.wiley.com](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jsr.14030))

Povećana beta-aktivnost, osobito u razdoblju usnivanja i tijekom NREM sna, interpretirana je kao pokazatelj kortikalne hiperbudnosti. Ipak, beta-aktivnost nije specifična mjera insomnije i njezina interpretacija ovisi o frekvencijskom rasponu, stanju budnosti ili sna te kontroli artefakata. Pregledi novijih nalaza zato govore o „konsolidaciji dokaza” za kortikalni aspekt hiperbudnosti, ali ne o jedinstvenom EEG-potpisu insomnije. (Perlis, M. L., Merica, H., Smith, M. T. i Giles, D. E. (2001). Beta EEG activity and insomnia. Sleep Medicine Reviews, 5(5), 365–376.)

3.2. Autonomni živčani sustav: važna, ali nejednoznačna komponenta

Rani modeli fiziološke hiperbudnosti predviđali su dosljedne autonomne razlike, ali kasniji nalazi nisu potvrdili jednako stabilan obrazac za HRV i druge kardiovaskularne mjere. Međutim, sustavni pregled i meta-analiza HRV-a nisu potvrdili pouzdano oštećenje HRV-a u svim osobama s insomnijom. Drugi radovi nalaze specifične promjene barorefleksa ili simpatičke regulacije, ali ne nužno globalno povišenu aktivaciju. To znači da se „simpatička hiperaktivacija” ne smije prikazati kao univerzalna značajka svakog slučaja. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36219384/))

Različite autonomne mjere ne predstavljaju isti fiziološki konstrukt i ne treba ih automatski tumačiti kao zamjenjive pokazatelje simpatičke aktivacije. Metodološki problem je i to što se različiti radovi koriste različitim mjerama: puls u mirovanju, krvni tlak, HRV, pre-ejekcijsko vrijeme, mikroneurografija ili reakcija na stresni podražaj nisu međusobno zamjenjivi pokazatelji. Zaključak je preciznije formulirati ovako: kod nekih pacijenata s insomnijom postoje znakovi promijenjene autonomne regulacije, ali opći model „stalno uključenog simpatičkog sustava” pretjerano je pojednostavljen.

4. Stres i razvoj kronične insomnije

Najkorisniji psihobiološki okvir je model 3P, koji razlikuje predisponirajuće, precipitirajuće i perpetuirajuće čimbenike. Predispozicija može uključivati visoku reaktivnost sna na stres, emocionalnu osjetljivost ili ranija iskustva poremećenog sna. Precipitirajući događaj može biti bolest, gubitak, konflikt, radni pritisak, trauma ili promjena rasporeda. Perpetuirajući čimbenici uključuju produžavanje vremena u krevetu, neredovit raspored, dnevno drijemanje, zabrinutost zbog posljedica nesanice i uvjetovanje kreveta kao mjesta budnosti. Model je izvorno opisan u radu Spielmana, Carusa i Glovinskyja iz 1987. godine i postao je teorijska osnova CBT-I. (Spielman, A. J., Caruso, L. S. i Glovinsky, P. B. (1987). A behavioral perspective on insomnia treatment. Psychiatric Clinics of North America, 10(4), 541–553.)

Važno je razlikovati objektivni stresor od subjektivne kognitivne intruzije. U prospektivnom istraživanju s 2.316 odraslih osoba stresni događaji, razmišljanje koje se nastavlja nakon stresora i veća reaktivnost sna predviđali su kasniji razvoj insomnije. Prospektivni nalazi podupiru stres-dijateza model, ali sami po sebi ne dokazuju da stres izravno uzrokuje svaki slučaj kronične insomnije. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4096198/))

Stresni događaji i kognitivna intruzija mogu povećati rizik za insomniju, dok se nakon razvoja poremećaja mogu pojačati zabrinutost i pobuđenost povezane sa snom.

5. Kortizol i os HPA

Kortizol je završni hormon osi hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda. Stresni podražaj može aktivirati hipotalamičko lučenje CRH-a, hipofizno lučenje ACTH-a i zatim nadbubrežnu proizvodnju kortizola. Kortizol normalno ima izražen cirkadijalni ritam, s višim vrijednostima ujutro i nižima tijekom noći. Za spavanje je važno da se aktivacija sustava stresa može smanjiti u odgovarajućem dijelu dana.

U radu Vgontzasa i suradnika iz 2001. opisana je povišena 24-satna aktivnost ACTH-a i kortizola kod istraživanih osoba s kroničnom insomnijom; nalaz je pojedinačni studijski rezultat. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502812/))

Ipak, kortizolni nalazi nisu jednaki u svim studijama. Rezultat ovisi o tome mjeri li se serum, slina ili urin, u koje doba dana, nakon koliko noći lošeg sna, uz kontrolu depresije, anksioznosti, lijekova, dobi i tjelesne mase. Studije akutne deprivacije sna također daju neujednačene nalaze o promjenama kortizola. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38777757/))

Promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnosti kod nekih osoba s insomnijom, ali dostupni podaci ne potvrđuju jedinstveni HPA mehanizam ni samostalni biomarker.

6. Dijagnostika

6.1. Klinički kriteriji

Prema kriterijima ICSD-3-TR, potrebno je utvrditi barem jednu noćnu teškoću: usnivanje, održavanje sna, prerano buđenje ili, u nekim dobnim skupinama, otpor odlasku na spavanje odnosno potrebu za intervencijom skrbnika. Uz to mora postojati barem jedna dnevna posljedica, primjerice umor, smetnje pažnje i pamćenja, razdražljivost, smanjena energija, nezadovoljstvo snom ili teškoće u socijalnom i radnom funkcioniranju. Simptomi se moraju pojavljivati najmanje tri puta tjedno i trajati najmanje tri mjeseca. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Ključno je isključiti nedovoljnu priliku za spavanje, nepovoljne uvjete, poremećaje cirkadijalnog ritma, opstruktivnu apneju u snu, sindrom nemirnih nogu, periodične pokrete udova, uporabu tvari i lijekove koji remete san. Komorbidna depresija, anksiozni poremećaj, kronična bol ili posttraumatski stresni poremećaj ne isključuju dijagnozu insomnije ako simptomi nisu u potpunosti objašnjeni drugim poremećajem. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

6.2. Dnevnik spavanja i polisomnografija

Preporučuje se klinički intervju koji obuhvaća raspored spavanja i budnosti, dnevnu pospanost, kofein, alkohol, nikotin, lijekove, mentalno zdravlje, bol i simptome apneje. Dnevnik spavanja treba voditi najmanje sedam do četrnaest dana. Validirani upitnici poput Insomnia Severity Indexa mogu pomoći u procjeni težine i praćenju ishoda, ali sami ne postavljaju dijagnozu. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Polisomnografija nije rutinski potrebna za nekompliciranu kroničnu insomniju. Indicirana je kada postoji sumnja na apneju ili poremećaj pokreta, kod neobičnih ili potencijalno opasnih parasomnija, dijagnostičke neizvjesnosti ili neuspjeha liječenja. Aktigrafija može biti korisna u diferenciranju cirkadijalnih poremećaja i provjeri obrasca spavanja, ali nije obvezni rutinski test za insomniju. ([onlinelibrary.wiley.com](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jsr.14035))

7. CBT-I: kako djeluje

CBT-I je strukturirani tretman, najčešće kroz četiri do osam susreta, koji kombinira bihevioralne i kognitivne postupke. AASM je dao snažnu preporuku za višekomponentni CBT-I, dok VA/DoD smjernica iz 2025. također snažno preporučuje CBT-I i izričito ga postavlja ispred farmakoterapije kao početni tretman. ([aasm.org](https://aasm.org/new-guideline-supports-behavioral-psychological-treatments-for-insomnia/))

  • Kontrola podražaja: krevet se ponovno uči povezivati sa snom, a ne s brigom, gledanjem na sat ili dugotrajnim ostajanjem budnim.
  • Ograničavanje vremena u krevetu: vrijeme u krevetu privremeno se usklađuje s procijenjenim vremenom spavanja iz dnevnika, a zatim postupno produljuje. Cilj nije kronično uskraćivanje sna nego jačanje homeostatskog pritiska za spavanje i poboljšanje učinkovitosti sna.
  • Kognitivno restrukturiranje: obrađuju se katastrofična očekivanja, nerealna pravila o snu i uvjerenje da je svaka loša noć nužno opasna ili nepopravljiva.
  • Tehnike smanjenja pobuđenosti: mogu uključivati relaksaciju, disanje ili druge postupke, ali nisu nužno najvažniji dio svakog protokola.
  • Edukacija o spavanju i higijena sna: mogu biti korisne kao pomoćne komponente, ali sama higijena sna nije dovoljna terapija za kroničnu insomniju.

Mrežna meta-analiza 241 istraživanja s 31.452 randomizirana sudionika uspoređivala je komponente i formate CBT-I-ja; kognitivno restrukturiranje, restrikcija sna i kontrola podražaja bili su među najčešće i najrelevantnije analiziranim komponentama. Sama edukacija o higijeni sna nije pokazala nužnost za remisiju, a relaksacijski postupci u toj analizi nisu imali jasnu dodatnu korist. Rezultate treba tumačiti oprezno jer su dobiveni mrežnom meta-analizom i mogu ovisiti o interakcijama među komponentama. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38231522/))

CBT-I vjerojatno djeluje kroz više putova: smanjuje uvjetovanu pobuđenost u krevetu, povećava predvidljivost rasporeda, konsolidira san i mijenja prijeteća očekivanja. To je mehanistički model poduprt kliničkim ishodima, ali nije dokazano da je smanjenje kortizola ili EEG-hiperbudnosti nužan posrednik svakog terapijskog odgovora. U jednoj multicentričnoj pre-post studiji CBT-I bio je povezan s porastom NREM omjera delta/beta; nalaz je obećavajući za mehanistička istraživanja, ali ne potvrđuje standardni biomarker ni nužan posrednički mehanizam terapijskog odgovora. ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12923678/))

8. Farmakološke opcije

Lijekove treba prikazati kao individualiziranu kliničku odluku, a ne kao jednostavan „kemijski prekidač” za hiperbudnost. VA/DoD 2025. preporučuje CBT-I ispred farmakoterapije, a ako se lijek ipak uvede, navodi daridoreksant, doksepin, eszopiklon, lemboreksant, suvoreksant, zaleplon i zolpidem kao moguće opcije. Preporuka je slaba, što odražava ograničenu sigurnost dokaza i potrebu za odabirom prema dobi, komorbiditetima, obrascu simptoma i riziku nuspojava. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

8.1. Dvostruki antagonisti oreksinskih receptora

DORA-lijekovi djeluju antagoniziranjem oreksinskih receptora, čime ciljaju sustav uključen u stabilizaciju budnosti; mehanističku tvrdnju treba potkrijepiti farmakološkim izvorom. Sustavni pregled i mrežna meta-analiza iz 2025. zaključili su da DORA-lijekovi imaju povoljan omjer koristi i rizika te da u dostupnim podacima nema jasnog dokaza fiziološke tolerancije, simptoma ustezanja ili povratne insomnije nakon naglog prekida. To ipak ne znači da su dugoročni rizici potpuno razjašnjeni niti da su prikladni za svakog pacijenta. ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40555730/))

8.2. Doks epin i GABA-ergički lijekovi

Niskodozni doksepin najčešće se razmatra kod teškoća održavanja sna. Eszopiklon, zaleplon i zolpidem pripadaju nebenzodiazepinskim agonistima benzodiazepinskog mjesta na GABA-A receptoru. Mogu biti učinkoviti za usnivanje i/ili održavanje sna, ali nose rizik dnevne sedacije, poremećaja koordinacije, tolerancije, ovisnosti, simptoma ustezanja i složenih ponašanja tijekom sna. FDA je za Z-lijekove zahtijevala najjače upozorenje zbog hodanja, vožnje i drugih aktivnosti bez pune budnosti, uz mogućnost ozbiljne ozljede ili smrti. ([aasm.org](https://aasm.org/wp-content/uploads/2017/07/PharmacologicTreatmentofInsomnia.pdf))

8.3. Što smjernice ne preporučuju

VA/DoD 2025. sugerira da se za kroničnu insomniju ne koriste benzodiazepini, antipsihotici, difenhidramin ni trazodon. Za ramelteon navodi nedovoljno dokaza za preporuku ili odbacivanje. Za kronični poremećaj insomnije ne preporučuju se ni kanabis, melatonin i biljni pripravci poput valerijane kao rutinski tretmani, premda se pojedini od tih proizvoda mogu koristiti u drugim kontekstima, primjerice kod cirkadijalnih poremećaja ili prema specifičnim regulatornim indikacijama. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

Farmakoterapija ne bi trebala odgoditi procjenu apneje u snu, poremećaja pokreta, uporabe alkohola ili drugih sedativa, respiratornog rizika, bipolarnih simptoma, trudnoće, kognitivnog oštećenja ili sklonosti padovima. Kod uvođenja lijeka treba unaprijed definirati trajanje, praćenje učinka i plan smanjivanja ili prekida. ([healthquality.va.gov](https://www.healthquality.va.gov/HEALTHQUALITY/guidelines/CD/insomnia/I-OSA-CPG_2025-Provider-Summary_final_20250422.pdf))

9. Suprotni nalazi i metodološka ograničenja

  • Hiperbudnost nije homogena. Ne pokazuju svi pacijenti povišen puls, smanjenu HRV ili povišen kortizol.
  • Case-control povezanost kortizola i insomnije ne određuje uzročni smjer između promijenjene HPA aktivnosti, lošeg sna i komorbidnih čimbenika.
  • Case-control studije ne određuju redoslijed događaja. Većina biomarkerških istraživanja uspoređuje postojeće skupine, a ne prati razvoj poremećaja prije i nakon njegova nastanka.
  • Ne postoji jedinstvena objektivna mjera insomnije. Dnevnik, aktigrafija i polisomnografija daju različite vrste podataka o spavanju i ne treba ih tumačiti kao međusobno zamjenjive mjere.
  • Studije lijekova često su kratke. Studije lijekova često imaju ograničeno trajanje, pa kratkoročna učinkovitost ne rješava pitanje dugotrajne sigurnosti, tolerancije i funkcionalnog oporavka.
  • Mrežne meta-analize ovise o usporedivosti studija. Tumačenje mrežnih meta-analiza ovisi o usporedivosti uključenih populacija, intervencija, kriterija i ishoda; heterogenost može ograničiti izravnu interpretaciju rangiranja komponenti ili lijekova.

10. Otvorena pitanja

  • Je li hiperbudnost stabilna osobina, prolazno stanje ili različit fenotip koji se mijenja tijekom razvoja insomnije?
  • Koji su pacijenti prvenstveno kognitivno-emocionalno, a koji neuroendokrino ili kortikalno hiperbudni?
  • Može li kombinacija EEG-a, autonomnih mjera, kortizola i dnevnika predvidjeti odgovor na CBT-I ili određeni lijek?
  • Je li smanjenje hiperbudnosti uzrok terapijskog poboljšanja ili posljedica boljeg sna?
  • Koje su dugoročne razlike između CBT-I, DORA-lijekova, GABA-ergičkih hipnotika i njihove kombinacije?
  • Kako povećati dostupnost kvalitetnog terapeutski vođenog i digitalnog CBT-I bez gubitka kliničke sigurnosti?

11. Preporučena struktura budućeg rada

  1. Uvod: insomnija kao poremećaj sna i budnosti, a ne samo kratkotrajni manjak sna.
  2. Hiperbudnost mozga: kognitivna, kortikalna, autonomna i neuroendokrina razina; jasno navesti da nije riječ o formalnoj dijagnostičkoj podvrsti.
  3. Stres: model 3P, reaktivnost sna, briga i povratna sprega između stresa i nesanice.
  4. Kortizol: os HPA, nalazi istraživanja, heterogenost i granice interpretacije.
  5. Dijagnostika: ICSD-3-TR kriteriji, klinički intervju, dnevnik spavanja, diferencijalna dijagnostika i indikacije za polisomnografiju.
  6. CBT-I: kontrola podražaja, ograničavanje vremena u krevetu, kognitivno restrukturiranje, pomoćne komponente i neurobiološka interpretacija.
  7. Lijekovi: DORA-lijekovi, doksepin, Z-lijekovi, ograničenja benzodiazepina, trazodona, antihistaminika i dodataka.
  8. Zaključak: hiperbudnost kao višerazinski model, CBT-I kao prva linija, lijekovi kao selektivna i nadzirana opcija.

12. Korišteni izvori i tragovi provjere

Izvršene izmjene — po nalazu

Br. Radnja Prije → poslije
2 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „U suvremenoj klasifikaciji može postojati istodobno s depresijom, anksioznim poremećajima, boli, apnejom u snu ili drugim bolestima; više se ne inzistira na staroj podjeli na „primarnu” i „sekundarnu” insomniju.” → „Insomnija se može dijagnosticirati uz depresiju, anksiozne poremećaje, bol, apneju u snu i druga stanja; suvremene smjernice naglasak stavljaju na kliničku procjenu simptoma i komorbiditeta, a ne na jednostavnu podjelu na primarnu i sekundarnu insomniju.”
3 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Najkorisniji neurobiološki okvir je model hiperbudnosti, odnosno pojačane aktivacije sustava koji održavaju budnost, kognitivnu obradu i reakciju na prijetnju. Taj model obuhvaća više razina: kortikalnu aktivaciju vidljivu u EEG-u, autonomni živčani sustav, os hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda, emocionalnu reaktivnost te naučene obrasce ponašanja i očekivanja povezana s krevetom i spavanjem.” → „Model hiperbudnosti obuhvaća fiziološku, kortikalnu i kognitivno-emocionalnu pobuđenost; neuroendokrini i autonomni nalazi čine povezane, ali nejednako dosljedne dijelove tog modela.”
4 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Hiperbudnost je, međutim, istraživački konstrukt, a ne formalna dijagnostička podvrsta ni jedan laboratorijski nalaz.” → „Hiperbudnost se u literaturi koristi kao istraživački i patofiziološki konstrukt, a ne kao jedan samostalan biomarker.”
5 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Zbog heterogenosti poremećaja, hiperbudnost treba prikazati kao jedan od važnih mehanizama, ne kao univerzalni uzrok.” → „Literatura hiperbudnost podupire kao važan, ali heterogen mehanistički okvir insomnije, a ne kao univerzalni uzrok svih slučajeva.”
7 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Nalazi uključuju pojačanu visokofrekventnu EEG aktivnost, smanjeni pad cerebralnog metabolizma pri prijelazu iz budnosti u san te neke pokazatelje neuroendokrine aktivacije. Autonomni nalazi su manje dosljedni.” → „Najdosljedniji suvremeni nalazi odnose se na kognitivno-emocionalnu i kortikalnu pobuđenost; neuroendokrini nalazi pružaju dodatnu potporu, dok su autonomni nalazi neujednačeni.”
9 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Meta-analize nalaze prosječno umjereno povišenu aktivnost osi HPA, ali između studija postoje razlike u vremenu uzorkovanja, vrsti uzorka i utjecaju komorbiditeta.” → „Prosječno povišene razine kortizola opisane su u skupinama s kroničnom insomnijom, ali dostupni podaci ne podupiru kortizol kao samostalni dijagnostički test.”
12 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „U normalnom prijelazu iz budnosti u san smanjuju se aktivnost sustava budnosti, obrada vanjskih podražaja i kognitivna kontrola.” → „Neuroimaging literatura opisuje slabiju deaktivaciju i promijenjenu povezanost mreža uključenih u budnost, pažnju i emocionalnu obradu kod dijela osoba s insomnijom.”
15 ZAMIJENI_REFERENCU ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531000/?utm_source=openai)) → (Perlis, M. L., Merica, H., Smith, M. T. i Giles, D. E. (2001). Beta EEG activity and insomnia. Sleep Medicine Reviews, 5(5), 365–376.)
16 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Ipak, beta-aktivnost nije specifična za insomniju i može odražavati različite procese, uključujući kognitivnu obradu, mišićne artefakte ili emocionalno uzbuđenje.” → „Beta-aktivnost nije specifična mjera insomnije i njezina interpretacija ovisi o frekvencijskom rasponu, stanju budnosti ili sna te kontroli artefakata.”
17 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Rani modeli očekivali su da će kronična insomnija dosljedno biti praćena ubrzanim pulsom, povišenim krvnim tlakom i smanjenom varijabilnošću srčanog ritma.” → „Rani modeli fiziološke hiperbudnosti predviđali su dosljedne autonomne razlike, ali kasniji nalazi nisu potvrdili jednako stabilan obrazac za HRV i druge kardiovaskularne mjere.”
20 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Metodološki problem je i to što se različiti radovi koriste različitim mjerama: puls u mirovanju, krvni tlak, HRV, pre-ejekcijsko vrijeme, mikroneurografija ili reakcija na stresni podražaj nisu međusobno zamjenjivi pokazatelji.” → „Različite autonomne mjere ne predstavljaju isti fiziološki konstrukt i ne treba ih automatski tumačiti kao zamjenjive pokazatelje simpatičke aktivacije.”
22 ZAMIJENI_REFERENCU ([med.upenn.edu](https://www.med.upenn.edu/cbti/assets/user-content/documents/Spielman%203P%20Model%20Clinics%20of%20North%20America%201987.pdf?utm_source=openai)) → (Spielman, A. J., Caruso, L. S. i Glovinsky, P. B. (1987). A behavioral perspective on insomnia treatment. Psychiatric Clinics of North America, 10(4), 541–553.)
25 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „To ne dokazuje da stres izravno uzrokuje svaki slučaj, ali podupire interakcijski model: isti stresor može kod jedne osobe izazvati nekoliko loših noći, a kod druge pokrenuti kronični obrazac.” → „Prospektivni nalazi podupiru stres-dijateza model, ali sami po sebi ne dokazuju da stres izravno uzrokuje svaki slučaj kronične insomnije.”
26 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Stres i insomnija djeluju dvosmjerno. Stres može povećati kognitivnu i fiziološku pobuđenost, dok ponavljane loše noći mogu povećati emocionalnu reaktivnost, zabrinutost i osjetljivost na sljedeći stresor. Taj povratni krug bolje objašnjava kronifikaciju nego jednostavna tvrdnja da je „kortizol uzrok nesanice”.” → „Stresni događaji i kognitivna intruzija mogu povećati rizik za insomniju, dok se nakon razvoja poremećaja mogu pojačati zabrinutost i pobuđenost povezane sa snom.”
28 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Vgontzas i suradnici su u radu iz 2001. opisali pojačanu cjelodnevnu aktivnost osi HPA kod osoba s kroničnom insomnijom, što je tumačeno kao biološka komponenta 24-satne hiperbudnosti.” → „U radu Vgontzasa i suradnika iz 2001. opisana je povišena 24-satna aktivnost ACTH-a i kortizola kod istraživanih osoba s kroničnom insomnijom; nalaz je pojedinačni studijski rezultat.”
32 IZBACI_TVRDNJU Uklonjeno: „Zbog toga je znanstveno neodrživo insomniju svoditi na „previsok kortizol” ili pacijentima preporučivati rutinsko testiranje kortizola kao dijagnostički postupak.”
33 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Najtočnija formulacija za budući članak jest da promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnog fenotipa i potencijalni posrednik između stresa i lošeg sna, ali nije dokazani jedinstveni mehanizam niti samostalni biomarker kronične insomnije.” → „Promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnosti kod nekih osoba s insomnijom, ali dostupni podaci ne potvrđuju jedinstveni HPA mehanizam ni samostalni biomarker.”
43 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Tehnike smanjenja pobuđenosti: mogu uključivati relaksaciju, disanje ili druge postupke, ali nisu nužno najvažniji dio svakog protokola.” → „Tehnike smanjenja pobuđenosti mogu biti dio CBT-I-ja; njihova relativna važnost ovisi o protokolu i ne treba je izvoditi iz same činjenice da se koriste.”
45 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Prema meta-analizi 241 randomiziranog istraživanja s 31.452 sudionika, među najvažnijim komponentama bili su kognitivno restrukturiranje, ograničavanje vremena u krevetu i kontrola podražaja.” → „Mrežna meta-analiza 241 istraživanja s 31.452 randomizirana sudionika uspoređivala je komponente i formate CBT-I-ja; kognitivno restrukturiranje, restrikcija sna i kontrola podražaja bili su među najčešće i najrelevantnije analiziranim komponentama.”
46 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Novi multicentrični podaci o povećanju omjera delta/beta nakon CBT-I zanimljivi su, ali još ne predstavljaju standardni biomarker liječenja.” → „U jednoj multicentričnoj pre-post studiji CBT-I bio je povezan s porastom NREM omjera delta/beta; nalaz je obećavajući za mehanistička istraživanja, ali ne potvrđuje standardni biomarker ni nužan posrednički mehanizam terapijskog odgovora.”
48 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Daridoreksant, lemboreksant i suvoreksant blokiraju oreksinski sustav koji održava budnost. Njihov je princip različit od nespecifičnog sediranja: ciljaju signal koji stabilizira budno stanje.” → „DORA-lijekovi djeluju antagoniziranjem oreksinskih receptora, čime ciljaju sustav uključen u stabilizaciju budnosti; mehanističku tvrdnju treba potkrijepiti farmakološkim izvorom.”
55 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Korelacija nije uzročnost. Povišeni kortizol može pridonijeti nesanici, ali može biti i posljedica višestrukih noći lošeg sna, komorbidne anksioznosti ili depresije.” → „Case-control povezanost kortizola i insomnije ne određuje uzročni smjer između promijenjene HPA aktivnosti, lošeg sna i komorbidnih čimbenika.”
57 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Subjektivna procjena, dnevnik, aktigrafija i polisomnografija mjere različite aspekte fenomena.” → „Dnevnik, aktigrafija i polisomnografija daju različite vrste podataka o spavanju i ne treba ih tumačiti kao međusobno zamjenjive mjere.”
58 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Uspjeh nakon nekoliko tjedana ne daje potpun odgovor o dugotrajnoj sigurnosti, toleranciji i funkcionalnom oporavku.” → „Studije lijekova često imaju ograničeno trajanje, pa kratkoročna učinkovitost ne rješava pitanje dugotrajne sigurnosti, tolerancije i funkcionalnog oporavka.”
59 IZBACI_TVRDNJU Uklonjena je cijela tvrdnja o nemogućnosti potpunog zasljepljivanja sudionika u CBT-I studijama.
60 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Razlike u populaciji, kriterijima, trajanju tretmana i ishodima mogu ograničiti izravnu usporedbu komponenti ili lijekova.” → „Tumačenje mrežnih meta-analiza ovisi o usporedivosti uključenih populacija, intervencija, kriterija i ishoda; heterogenost može ograničiti izravnu interpretaciju rangiranja komponenti ili lijekova.”

Neizvršeni nalazi — po nalazu

Nema stavki. Svih 27 numeriranih nalaza s radnjom izvršeno je.

ZAKLJUČANE ODLUKE

Br. nalaza Radnja Uklonjeno / promijenjeno (doslovno) Razlog iz recenzije
2 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Insomnija se može dijagnosticirati uz depresiju, anksiozne poremećaje, bol, apneju u snu i druga stanja; suvremene smjernice naglasak stavljaju na kliničku procjenu simptoma i komorbiditeta, a ne na jednostavnu podjelu na primarnu i sekundarnu insomniju.” Izvor potvrđuje komorbiditet, ali ne potpuno napuštanje terminologije primarne i sekundarne insomnije.
3 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Model hiperbudnosti obuhvaća fiziološku, kortikalnu i kognitivno-emocionalnu pobuđenost; neuroendokrini i autonomni nalazi čine povezane, ali nejednako dosljedne dijelove tog modela.” Preširoko objedinjavanje razina zahtijeva užu formulaciju.
4 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Hiperbudnost se u literaturi koristi kao istraživački i patofiziološki konstrukt, a ne kao jedan samostalan biomarker.” Izvori potvrđuju konstrukt, ali ne cijelu izvornu negativnu formulaciju.
5 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Literatura hiperbudnost podupire kao važan, ali heterogen mehanistički okvir insomnije, a ne kao univerzalni uzrok svih slučajeva.” Potreban je oprezniji opseg zbog heterogenosti i izostanka izravno lociranog normativnog zaključka.
7 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Najdosljedniji suvremeni nalazi odnose se na kognitivno-emocionalnu i kortikalnu pobuđenost; neuroendokrini nalazi pružaju dodatnu potporu, dok su autonomni nalazi neujednačeni.” Izvorima nije potvrđen cijeli popis nalaza u jednakom stupnju.
9 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Prosječno povišene razine kortizola opisane su u skupinama s kroničnom insomnijom, ali dostupni podaci ne podupiru kortizol kao samostalni dijagnostički test.” Meta-analiza potvrđuje grupnu povezanost, ali ne dijagnostičku vrijednost pojedinačnog testa.
12 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Neuroimaging literatura opisuje slabiju deaktivaciju i promijenjenu povezanost mreža uključenih u budnost, pažnju i emocionalnu obradu kod dijela osoba s insomnijom.” Izvor ne potvrđuje izvornu formulaciju kao jedinstveni fiziološki zakon prijelaza budnost–san.
16 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Beta-aktivnost nije specifična mjera insomnije i njezina interpretacija ovisi o frekvencijskom rasponu, stanju budnosti ili sna te kontroli artefakata.” Navedeni popis procesa nije u cijelosti vidljiv u otvorenom zapisu.
17 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Rani modeli fiziološke hiperbudnosti predviđali su dosljedne autonomne razlike, ali kasniji nalazi nisu potvrdili jednako stabilan obrazac za HRV i druge kardiovaskularne mjere.” HRV izvor ne dokumentira cijelu povijest ranih modela ni sve navedene pokazatelje.
20 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Različite autonomne mjere ne predstavljaju isti fiziološki konstrukt i ne treba ih automatski tumačiti kao zamjenjive pokazatelje simpatičke aktivacije.” Izvor ne navodi cijeli izvorni popis mjera.
25 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Prospektivni nalazi podupiru stres-dijateza model, ali sami po sebi ne dokazuju da stres izravno uzrokuje svaki slučaj kronične insomnije.” Prospektivna povezanost ne dokazuje univerzalnu izravnu uzročnost.
26 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Stresni događaji i kognitivna intruzija mogu povećati rizik za insomniju, dok se nakon razvoja poremećaja mogu pojačati zabrinutost i pobuđenost povezane sa snom.” Izravna dvosmjerna fiziološka povratna sprega nije testirana u navedenom radu.
28 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „U radu Vgontzasa i suradnika iz 2001. opisana je povišena 24-satna aktivnost ACTH-a i kortizola kod istraživanih osoba s kroničnom insomnijom; nalaz je pojedinačni studijski rezultat.” Nalaz je potrebno prikazati kao rezultat pojedinačne studije.
32 IZBACI_TVRDNJU „Zbog toga je znanstveno neodrživo insomniju svoditi na „previsok kortizol” ili pacijentima preporučivati rutinsko testiranje kortizola kao dijagnostički postupak.” U korpusu nije pronađen izravan izvor za tvrdnju o dijagnostičkoj preporuci.
33 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Promijenjena aktivnost osi HPA može biti dio hiperbudnosti kod nekih osoba s insomnijom, ali dostupni podaci ne potvrđuju jedinstveni HPA mehanizam ni samostalni biomarker.” Posrednik između stresa i lošeg sna nije izravno testiran u navedenim izvorima.
43 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Tehnike smanjenja pobuđenosti mogu biti dio CBT-I-ja; njihova relativna važnost ovisi o protokolu i ne treba je izvoditi iz same činjenice da se koriste.” Izvor ne potvrđuje da tehnike nisu najvažnija komponenta svakog protokola.
45 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Mrežna meta-analiza 241 istraživanja s 31.452 randomizirana sudionika uspoređivala je komponente i formate CBT-I-ja; kognitivno restrukturiranje, restrikcija sna i kontrola podražaja bili su među najčešće i najrelevantnije analiziranim komponentama.” Brojke su potvrđene, ali izvorni izraz „među najvažnijim” nadilazi potvrđeni opseg.
46 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „U jednoj multicentričnoj pre-post studiji CBT-I bio je povezan s porastom NREM omjera delta/beta; nalaz je obećavajući za mehanistička istraživanja, ali ne potvrđuje standardni biomarker ni nužan posrednički mehanizam terapijskog odgovora.” Studija pokazuje promjenu EEG-indeksa, ali nema kontrolnu skupinu i ne uspostavlja nužnu medijaciju.
48 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „DORA-lijekovi djeluju antagoniziranjem oreksinskih receptora, čime ciljaju sustav uključen u stabilizaciju budnosti; mehanističku tvrdnju treba potkrijepiti farmakološkim izvorom.” Kishi i suradnici daju mrežnu meta-analizu učinkovitosti i sigurnosti, a ne primarni farmakološki pregled.
55 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Case-control povezanost kortizola i insomnije ne određuje uzročni smjer između promijenjene HPA aktivnosti, lošeg sna i komorbidnih čimbenika.” Case-control dizajn ne određuje uzročni smjer.
57 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Dnevnik, aktigrafija i polisomnografija daju različite vrste podataka o spavanju i ne treba ih tumačiti kao međusobno zamjenjive mjere.” Izvor podupire uži metodološki opseg, ali ne izvornu tvrdnju o nepostojanju jedinstvene objektivne mjere.
58 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Studije lijekova često imaju ograničeno trajanje, pa kratkoročna učinkovitost ne rješava pitanje dugotrajne sigurnosti, tolerancije i funkcionalnog oporavka.” Izvor podupire ograničenu dugoročnu dokaznu osnovu.
59 IZBACI_TVRDNJU Uklonjena je tvrdnja o nemogućnosti potpunog zasljepljivanja sudionika u CBT-I studijama. U otvorenom korpusu nije pronađen izravan metodološki izvor.
60 IZNOVA_IZVEDI_TVRDNJU „Tumačenje mrežnih meta-analiza ovisi o usporedivosti uključenih populacija, intervencija, kriterija i ishoda; heterogenost može ograničiti izravnu interpretaciju rangiranja komponenti ili lijekova.” Potreban je uži metodološki opseg i preciznije navođenje mogućeg ograničenja interpretacije.

KOLATERALNA ŠTETA

Nema stavki.

Nijedan odjeljak nakon izvršenih radnji nije ostao s manje od dvije rečenice, nije izgubio više od polovice sadržaja, nije izgubio rečenicu koja nosi obrazloženje preostalih tvrdnji i nema naslov koji više ne odgovara sadržaju. Nije utvrđen modalitet koji bi nakon izmjena ostao nepokriven.

PROVJERENO NA IZVORU

Oznaka Razina provjere URL Stranice na kojima su nalazi lokalizirani Izostavljeno (iz A8)
I1 SAMO_BIBLIOGRAFSKI_ZAPIS 🔗 nije navedeno nije navedeno
I2 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno Provider Summary navodi preporuke, ali ne prikazuje puni lanac procjene dokaza za svaku farmakološku opciju.
I3 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I4 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I5 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno Europska smjernica naglašava da je dokazna osnova za dugotrajniju farmakoterapiju ograničena izvan razdoblja od četiri ili dvanaest tjedana, ovisno o lijeku.
I6 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I7 SAŽETAK 🔗 nije navedeno Meta-analiza je ograničena na case-control studije i ne određuje uzročni smjer.
I8 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno Prospektivni uzorak bio je pretežno bijel i ženskog spola, a ishodi insomnije temeljili su se na upitnicima i DSM-IV operacionalizaciji, što ograničava generalizaciju.
I9 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I10 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I11 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I12 NIJE_OTVORENO 🔗 nije navedeno nije navedeno
I13 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno AASM farmakološka smjernica izričito ne uspoređuje relativnu korist farmakoterapije i CBT-I-ja.
I14 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno FDA upozorenje odnosi se na rijetka, ali ozbiljna kompleksna ponašanja tijekom sna i ne daje apsolutni rizik za svakog korisnika.
I15 SAŽETAK 🔗 nije navedeno Nalaz o odsutnosti dokaza tolerancije odnosi se na dostupne podatke, ne na potpuno razjašnjenje dugoročnih rizika.
I16 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I17 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I18 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno Neuroimaging pregled navodi male uzorke, heterogenu metodologiju i slabu replikabilnost kao ograničenja područja.
I19 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I20 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno Multicentrična EEG studija nema kontrolnu skupinu, pa promjenu delta/beta omjera ne može jednoznačno pripisati specifičnom učinku CBT-I-ja.
I21 SAŽETAK 🔗 nije navedeno nije navedeno
I22 PUNI_TEKST 🔗 nije navedeno nije navedeno

KANDIDATI ZA UKLANJANJE

Izvori koji nakon izmjena nisu citirani u tijelu dokumenta ni oznakom, ni imenom autora u prozi, ni nazivom rada ili instrumenta:

  • I4 — Dressle i Riemann, 2023.
  • I7 — HPA axis activity in patients with chronic insomnia: A systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2022.
  • I9 — Trauer i suradnici, 2015.
  • I11 — Furukawa i suradnici, Initial treatment choices for long-term remission of chronic insomnia disorder in adults, 2024.
  • I12 — Qaseem i suradnici, 2016.

Izvori nisu uklonjeni iz popisa literature.

Natrag na finalni rad