Nacrt seminarskog rada: Farmakoterapija u graničnom poremećaju ličnosti: mogućnosti, ograničenja i rizici polifarmacije
Proces izrade seminarskog rada
1. Uvod i terapijski okvir
Farmakoterapija u graničnom poremećaju ličnosti (GPL) nema dokazanu ulogu u liječenju temeljne psihopatologije poremećaja. Lijekovi se zato mogu razmatrati za jasno definirane i mjerljive simptome ili za jasno dijagnosticirane komorbidne poremećaje, prema smjernicama za ta stanja. Američko psihijatrijsko udruženje dopušta individualnu i vremenski ograničenu primjenu farmakoterapije kao dodatka psihoterapiji, uz unaprijed određen ciljni simptom i redovitu reviziju terapije (American Psychiatric Association, 2024).
Prema APA-i, terapiju treba preispitati i uskladiti najmanje svakih šest mjeseci, uključujući prepoznavanje lijekova koje treba smanjiti ili ukinuti (American Psychiatric Association, 2024). NICE smjernica preporučuje da se lijekovi ne koriste za samo liječenje GPL-a, da se antipsihotici ne primjenjuju srednjoročno ili dugoročno te da se sedativi u krizi koriste oprezno i kratkotrajno, u pravilu do najviše tjedan dana. Smjernica također preporučuje izbjegavanje polifarmacije kad god je to moguće (National Institute for Health and Care Excellence, 2009).
Dokazna baza najrazvijenija je za GPL. Za antisocijalni poremećaj ličnosti Cochraneov pregled nije pronašao dovoljno dokaza za zaključak o učinkovitosti farmakoterapije, pa se zaključci iz GPL-a ne mogu automatski prenijeti na taj poremećaj (Khalifa et al., 2020).
2. Dokazi po skupinama lijekova
| Skupina lijekova | Mogući ciljevi | Sažetak nalaza | Ograničenja i rizici |
|---|---|---|---|
| Antidepresivi | Jasno dijagnosticirani komorbidni poremećaji; mogući pojedinačni ciljni simptomi | Cochraneov pregled nije pronašao uvjerljiv učinak farmakoterapije na ukupnu težinu GPL-a, samoozljeđivanje, suicidalne ishode ili psihosocijalno funkcioniranje. | Antidepresiv se ne treba prikazivati kao rutinsko liječenje GPL-a. Njegova uporaba treba biti vezana uz jasno dijagnosticirani komorbidni poremećaj ili mjerljiv simptom. |
| Stabilizatori raspoloženja i antikonvulzivi | Impulzivnost, ljutnja, agresivnost i afektivna nestabilnost | Lamotrigin nije pokazao kliničku ni troškovnu učinkovitost za GPL u ispitivanju koje je isključilo bipolarni poremećaj (Crawford et al., 2018). | Zaključak se odnosi na navedeno ispitivanje i ne predstavlja procjenu svih lijekova iz skupine. |
| Antipsihotici | Prolazni kognitivno-perceptivni simptomi, sumnjičavost, agitacija, impulzivnost, agresivnost ili izražena razdražljivost | Cochraneov pregled našao je mogući mali učinak na interpersonalne probleme, ali nije pokazao pouzdan učinak na ukupnu težinu GPL-a, samoozljeđivanje, suicidalne ishode ili funkcioniranje. Ispitivanja olanzapina dala su proturječne nalaze: jedno nije pokazalo prednost nad placebom, dok je drugo našlo mali učinak na ukupni rezultat. | Olanzapin je povezan s povećanjem tjelesne mase, hiperglikemijom i dislipidemijom. Pojedina ispitivanja navode i povišen prolaktin. Dokumentacija o lijeku zahtijeva praćenje glukoze i lipida (U.S. Food and Drug Administration, bez godine). |
| Benzodiazepini i drugi sedativi | Kratkotrajna uporaba sedativa u kriznom kontekstu | NICE dopušta opreznu, kratkotrajnu uporabu sedativa u krizi. Benzodiazepine treba izbjegavati kao dugotrajnu i nestrukturiranu terapiju zbog rizika dezinhibicije, zlouporabe i ovisnosti. | Psihotičnoliki simptomi u GPL-u sami po sebi ne opravdavaju srednjoročnu ili dugoročnu primjenu antipsihotika. |
Cochraneova revizija obuhvatila je 46 randomiziranih kontroliranih ispitivanja, ukupno 2769 osoba i 29 različitih lijekova. U usporedbi s placebom nije pronađena razlika u primarnim ishodima: ukupnoj težini GPL-a, samoozljeđivanju, suicidalnim ishodima i psihosocijalnom funkcioniranju. Sigurnost dokaza bila je uglavnom vrlo niska ili niska, a nuspojave su bile slabo i nestandardizirano prijavljivane. Uzorci su većinom uključivali žene, dok su muškarci, adolescenti i osobe s komorbidnim poremećajima bili nedovoljno zastupljeni (Stoffers-Winterling et al., 2022).
3. Simptomatsko ciljanje
Afektivna disregulacija
Afektivna nestabilnost i impulzivnost same po sebi ne potvrđuju komorbidni bipolarni poremećaj. Potrebna je cjelovita procjena simptoma i epizoda. Prije uvođenja lijeka treba potvrditi komorbidnu dijagnozu i definirati mjerljiv ciljni simptom. Farmakoterapija se može individualno razmotriti kao vremenski ograničen dodatak psihoterapiji za jasno definirani simptom (American Psychiatric Association, 2024).
Impulzivnost i agresivnost
Starije smjernice uključivale su antidepresive, antipsihotike i stabilizatore u simptomatski usmjereno biološko liječenje poremećaja ličnosti (Herpertz et al., 2007). Noviji izvori naglašavaju nisku sigurnost dokaza i izostanak stabilnih učinaka na primarne ishode GPL-a.
Malo ispitivanje topiramata u žena s GPL-om pokazalo je poboljšanje nekih mjera ljutnje i agresivnosti, ali veličina i trajanje studije ograničavaju zaključak (Nickel et al., 2004). Taj nalaz ne opravdava zaključak da topiramat ili farmakoterapija općenito mijenjaju temeljni obrazac impulzivnosti.
Kognitivno-perceptivni simptomi
U pojedinačnim slučajevima farmakoterapija se može razmotriti kao vremenski ograničen dodatak psihoterapiji za jasno definirani simptom. Psihotičnoliki simptomi u GPL-u sami po sebi ne opravdavaju srednjoročnu ili dugoročnu primjenu antipsihotika. Ako se antipsihotik razmatra, izbor treba vezati uz konkretan simptom i vremenski ograničiti (American Psychiatric Association, 2024; National Institute for Health and Care Excellence, 2009).
Samoozljeđivanje i suicidalnost
Nema uvjerljivog dokaza da antidepresivi, stabilizatori raspoloženja ili antipsihotici smanjuju samoozljeđivanje ili suicidalne ishode u GPL-u (Stoffers-Winterling et al., 2022). Pri izboru lijeka treba uzeti u obzir njegovu toksičnost u predoziranju, količinu lijeka dostupnu pacijentu i mogućnost sigurnog praćenja.
4. Polifarmacija i rizici
Polifarmacija se pojavljuje u kliničkoj praksi unatoč slaboj dokaznoj podlozi. U nacionalnoj novozelandskoj bazi podataka više od polovice osoba s GPL-om koje su primale psihotropne lijekove bilo je na najmanje tri psihotropna lijeka, a približno jedna desetina na sedam ili više lijekova u 2019. godini (Tennant et al., 2023). Riječ je o opservacijskom nalazu o obrascima propisivanja, a ne o dokazu da je polifarmacija uzrokovala lošije ishode.
U retrospektivnoj seriji 370 osoba s GPL-om koje su se javile nakon namjernog samootrovanja, 35% je imalo propisana najmanje tri psihotropna lijeka, a 36% propisanih psihotropika bilo je korišteno izvan odobrene indikacije. U 16% prezentacija zabilježena je teška toksičnost, definirana komom ili hipotenzijom. Među pojedinačnim lijekovima kvetiapin je bio najčešće povezan s teškom toksičnošću (Ning et al., 2023).
Ovi podaci ne dokazuju da je kvetiapin uzrokovao samoozljeđivanje niti da je sama polifarmacija uzrokovala težu toksičnost. Pokazuju, međutim, važnost procjene količine lijeka dostupne pacijentu i rizika predoziranja.
Kombiniranje lijekova može otežati procjenu koristi i rizika te povećati mogućnost klinički relevantnih interakcija. Rizike pojedinačnih lijekova treba odvojiti od rizika njihova kombiniranja. Kod olanzapina treba razmotriti povećanje tjelesne mase, hiperglikemiju i dislipidemiju, a dugotrajna uporaba antipsihotika povezana je i s ekstrapiramidnim nuspojavama i tardivnom diskinezijom (U.S. Food and Drug Administration, bez godine). Kod benzodiazepina posebno su važni dezinhibicija, zlouporaba i ovisnost.
Poseban oprez potreban je kod dugotrajnih antipsihotika bez jasne indikacije, benzodiazepina i polifarmacije. Odluka o propisivanju treba uključiti procjenu komorbiditeta, prethodnih terapija, suicidalnog i toksikološkog rizika te plan revizije i mogućeg ukidanja.
5. Metodološka ograničenja
Ograničenja dokaza uključuju kratko trajanje dijela ispitivanja, male uzorke i nedovoljnu zastupljenost muškaraca, adolescenata i starijih osoba. Dio ispitivanja, uključujući veliko ispitivanje lamotrigina, isključio je određene komorbidne poremećaje. Podaci o ozbiljnim nuspojavama i predoziranju također su nedostatni (Stoffers-Winterling et al., 2022; Crawford et al., 2018).
Opservacijske studije o polifarmaciji ne mogu razdvojiti učinak lijekova od težine bolesti, komorbiditeta i prethodnog rizika. Zbog toga obrasci propisivanja i nalazi o predoziranju ne mogu sami po sebi dokazati uzročni odnos između polifarmacije i lošijih ishoda.
6. Zaključak
Farmakoterapija u GPL-u nije dokazana kao liječenje temeljne psihopatologije. Može se individualno i vremenski ograničeno razmotriti kao dodatak psihoterapiji za jasno definiran, mjerljiv simptom ili jasno dijagnosticirani komorbidni poremećaj. Dokazi za glavne skupine lijekova uglavnom su niske ili vrlo niske sigurnosti, a nalazi pojedinačnih ispitivanja ne opravdavaju njihovo izjednačavanje.
Topiramat ostaje ograničen nalaz iz malog ispitivanja u žena s GPL-om. Lamotrigin nije pokazao kliničku ni troškovnu učinkovitost u ispitivanju koje je isključilo bipolarni poremećaj. Nalazi o olanzapinu proturječni su i moraju se razmatrati zajedno s njegovim metaboličkim rizicima. Benzodiazepine treba izbjegavati kao dugotrajnu i nestrukturiranu terapiju.
Polifarmacija povećava složenost procjene koristi i rizika te može povećati mogućnost klinički relevantnih interakcija. Opservacijski podaci o propisivanju i predoziranju ne dokazuju da sama polifarmacija uzrokuje lošije ishode. Zato procjena treba obuhvatiti ciljni simptom, komorbiditete, rizik samoozljeđivanja i predoziranja, dostupnu količinu lijeka te redovitu reviziju terapije najmanje svakih šest mjeseci.
Literatura
- American Psychiatric Association. (2024, 10. prosinca). American Psychiatric Association publishes updated practice guideline on the treatment of borderline personality disorder. https://www.psychiatry.org/News-room/News-Releases/Updated-Borderline-Personality-Disorder-Guideline
- Crawford, M. J., Sanatinia, R., Barrett, B., i sur. (2018). The clinical effectiveness and cost-effectiveness of lamotrigine in borderline personality disorder: A randomized placebo-controlled trial. American Journal of Psychiatry, 175(8), 756–764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29621901/
- Herpertz, S. C., Zanarini, M., Schulz, C. S., i sur. (2007). WFSBP guidelines for biological treatment of personality disorders. World Journal of Biological Psychiatry, 8(4), 212–244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17963189/
- Khalifa, N. R., Gibbon, S., Völlm, B. A., Cheung, N. H.-Y., i McCarthy, L. (2020). Pharmacological interventions for antisocial personality disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews, 9, CD007667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32880105/
- National Institute for Health and Care Excellence. (2009). Borderline personality disorder: Recognition and management, CG78. https://www.nice.org.uk/guidance/cg78/chapter/Recommendations
- Nickel, M. K., Nickel, C., Mitterlehner, F. O., i sur. (2004). Topiramate treatment of aggression in female borderline personality disorder patients: A double-blind, placebo-controlled study. Journal of Clinical Psychiatry, 65(11), 1515–1519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15554765/
- Ning, A. Y., Theodoros, T., Harris, K., i Isoardi, K. Z. (2023). Overdose and off-label psychotropic prescribing in patients with borderline personality disorder: A retrospective series. Australasian Psychiatry, 31(2), 195–200. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/10398562231153009
- Stoffers-Winterling, J. M., Storebø, O. J., Pereira Ribeiro, J., i sur. (2022). Pharmacological interventions for people with borderline personality disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews, 11, CD012956. https://www.cochrane.org/evidence/CD012956_what-are-benefits-and-risks-medication-people-borderline-personality-disorder
- Tennant, M., Frampton, C., Mulder, R., i Beaglehole, B. (2023). Polypharmacy in the treatment of people diagnosed with borderline personality disorder: Repeated cross-sectional study using New Zealand’s national databases. BJPsych Open, 9(6), e200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37881020/
- U.S. Food and Drug Administration. (bez godine). Olanzapine prescribing information. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=e40d54bf-7334-4418-8a87-ff85941adec1
PROVJERA BROJEVA
| Broj ili količina | Mjesto u tekstu | Izvor |
|---|---|---|
| 2024 | APA-ina preporuka i godina izvora u uvodu i literaturi | American Psychiatric Association (2024) |
| šest mjeseci | Revizija i usklađivanje terapije | American Psychiatric Association (2024) |
| 2009 | NICE-ova smjernica | National Institute for Health and Care Excellence (2009) |
| 46 | Broj randomiziranih kontroliranih ispitivanja | Stoffers-Winterling et al. (2022) |
| 2769 | Ukupan broj osoba u Cochraneovu pregledu | Stoffers-Winterling et al. (2022) |
| 29 | Broj različitih lijekova u Cochraneovu pregledu | Stoffers-Winterling et al. (2022) |
| 2018 | Godina ispitivanja lamotrigina | Crawford et al. (2018) |
| 2007 | Godina WFSBP-ove smjernice | Herpertz et al. (2007) |
| 2004 | Godina ispitivanja topiramata | Nickel et al. (2004) |
| 2019 | Godina podataka o propisivanju u Novom Zelandu | Tennant et al. (2023) |
| tri | Najmanji broj psihotropnih lijekova u navedenim podacima | Tennant et al. (2023) |
| jedna desetina | Udio osoba na sedam ili više lijekova | Tennant et al. (2023) |
| sedam | Broj lijekova u navedenoj kategoriji | Tennant et al. (2023) |
| 370 | Broj osoba u retrospektivnoj seriji nakon samootrovanja | Ning et al. (2023) |
| 35% | Udio osoba s najmanje tri propisana psihotropna lijeka | Ning et al. (2023) |
| 36% | Udio propisanih psihotropika korištenih izvan odobrene indikacije | Ning et al. (2023) |
| 16% | Udio prezentacija s teškom toksičnošću | Ning et al. (2023) |
| 2023 | Godine izvora o polifarmaciji i predoziranju | Tennant et al. (2023); Ning et al. (2023) |
| 2020 | Godina Cochraneova pregleda antisocijalnog poremećaja ličnosti | Khalifa et al. (2020) |
RUPE U POKRIVENOSTI
| Rupa | Posljedica za tekst |
|---|---|
| Dokazi za shizotipalni, izbjegavajući i druge poremećaje ličnosti nisu dovoljno razrađeni u ulazu. | Usporedni pregled ograničen je na GPL, uz kratku zasebnu napomenu o antisocijalnom poremećaju ličnosti. |
| Nije dostupan zaseban dokazni pregled učinkovitosti pojedinačnih antidepresiva u GPL-u. | Odjeljak o antidepresivima zadržan je na općem nalazu Cochraneova pregleda i načelu liječenja jasno dijagnosticiranih komorbidnih poremećaja. |
| Nisu dostupni detaljni podaci o svim nuspojavama pojedinačnih lijekova. | Rizici su navedeni samo ondje gdje ih ulaz izravno pokriva, osobito za olanzapin i benzodiazepine. |
| Za trajanje svih randomiziranih ispitivanja nije potvrđen precizan raspon. | Izostavljena je tvrdnja o trajanju između četiri i 52 tjedna; zadržana je uža tvrdnja o kratkom trajanju dijela ispitivanja. |
| Nisu dostupni podaci koji bi dokazali uzročni učinak polifarmacije na toksičnost ili ishode. | Opservacijski nalazi o propisivanju i predoziranju prikazani su bez uzročne interpretacije. |
PRIMIJENJENE ZAKLJUČANE ODLUKE
| Odluka | Vidljivost u tekstu |
|---|---|
| 1 | Naslov i cijeli tekst usmjereni su na GPL; farmakoterapija nije prikazana kao liječenje temeljne psihopatologije. |
| 2 | Uvod navodi da je dokazna baza najrazvijenija za GPL. |
| 3 | Antisocijalni poremećaj obrađen je samo tvrdnjom da nema dovoljno dokaza za zaključak o učinkovitosti. |
| 4 | Komorbidni poremećaji spominju se samo kao jasno dijagnosticirana indikacija. |
| 5 | Polifarmacija je povezana sa složenošću procjene i mogućnošću interakcija, bez tvrdnje o dokazanom dodatnom riziku. |
| 7 | APA-in okvir prikazan je općenito: vremensko ograničenje, mjerljiv simptom i dodatak psihoterapiji. |
| 8 | Topiramat je opisan kao malo ispitivanje u žena s GPL-om, uz ograničenje zaključka. |
| 9 | Lamotrigin je vezan uz konkretno ispitivanje koje je isključilo bipolarni poremećaj. |
| 10 | Rizici su vezani uz konkretne lijekove ili skupine. |
| 11 | Olanzapin je povezan s navedenim metaboličkim rizicima, bez generalizacije na sve antipsihotike. |
| 12 | NICE-ova uporaba sedativa ograničena je na kratkotrajni krizni kontekst. |
| 13 | Benzodiazepini su opisani kao neprikladni za dugotrajnu i nestrukturiranu terapiju. |
| 14 | Afektivna nestabilnost i impulzivnost nisu predstavljene kao dovoljan dokaz bipolarnog poremećaja. |
| 15 | Prije uvođenja lijeka traže se komorbidna dijagnoza i mjerljiv ciljni simptom. |
| 16 | Starije smjernice opisane su bez nepotvrđene motivacije. |
| 17 | Farmakoterapija je prikazana kao vremenski ograničen dodatak psihoterapiji za jasno definirani simptom. |
| 18 | Psihotičnoliki simptomi sami po sebi nisu osnova za srednjoročnu ili dugoročnu primjenu antipsihotika. |
| 19 | Izostavljena je tvrdnja o kumulativnoj sedaciji. |
| 20 | Rizik je ograničen na mogućnost klinički relevantnih interakcija. |
| 22 | Navodi se revizija i usklađivanje terapije najmanje svakih šest mjeseci te prepoznavanje lijekova za smanjivanje ili ukidanje. |
| 23 | WFSBP-ova smjernica opisana je kao pregled biološkog liječenja i odabira lijeka prema psihopatologiji. |
| 24 | Noviji izvori opisani su kroz nisku sigurnost dokaza i izostanak stabilnih učinaka. |
| 25 | Navodi se da je dio ispitivanja isključio određene komorbidne poremećaje. |
| 26 | Izbačena je nepotvrđena tvrdnja o učestalosti mjerenja pojedinačnih i dugoročnih ishoda. |
| 27 | Zaključak ne koristi izraz „potpuno beskorisni”, nego ograničava tvrdnju na temeljnu psihopatologiju i mjerljive simptome. |
| 28 | Poseban oprez naveden je za dugotrajne antipsihotike bez jasne indikacije, benzodiazepine i polifarmaciju. |
| 29 | Zaključak uključuje komorbiditete, prethodne terapije, suicidalni i toksikološki rizik te plan revizije i mogućeg ukidanja. |
| 30 | Izbačena je tvrdnja o kliničkoj analogiji s drugim poremećajima. |
| 31 | Izbačen je opći popis metodoloških razlika koji nije imao zasebnu potporu. |
KONTROLNA LISTA IZ DEBATE
| Stavka | Status | Mjesto provjere |
|---|---|---|
| 1. Naslov i opseg usmjereni na GPL | Prošlo | Naslov, uvod, zaključak |
| 2. Uklonjeni shizotipalni i izbjegavajući poremećaj | Prošlo | Uvod, zaključak |
| 3. Uklonjena zaostala SSRI-formulacija | Prošlo | Tablica lijekova |
| 4. Temeljna psihopatologija ograničena na GPL | Prošlo | Uvod, zaključak |
| 5. Izbjegnuta tvrdnja o definitivnoj neučinkovitosti | Prošlo | Cijeli tekst |
| 6. Topiramat prikazan uz ograničenje studije | Prošlo | Simptomatsko ciljanje |
| 7. Olanzapin prikazan kao ograničen i proturječan nalaz | Prošlo | Tablica lijekova |
| 8. Lamotrigin vezan uz konkretno ispitivanje | Prošlo | Tablica lijekova |
| 9. Komorbiditeti opisani kao jasno dijagnosticirani | Prošlo | Uvod, afektivna disregulacija |
| 10. Benzodiazepini ograničeni zbog dezinhibicije, zlouporabe i ovisnosti | Prošlo | Tablica lijekova, rizici |
| 11. Krizna uporaba sedativa ograničena na kratko razdoblje | Prošlo | Uvod, tablica lijekova |
| 12. Psihotičnoliki simptomi nisu osnova za dugotrajne antipsihotike | Prošlo | Simptomatsko ciljanje |
| 13. Rizici pojedinačnih lijekova odvojeni od polifarmacije | Prošlo | Polifarmacija i rizici |
| 14. Polifarmacija nije prikazana kao dokazan uzrok lošijih ishoda | Prošlo | Polifarmacija i zaključak |
| 15. Predoziranje prikazano bez uzročne interpretacije | Prošlo | Polifarmacija i rizici |
| 16. Izostavljen precizan raspon trajanja studija | Prošlo | Metodološka ograničenja |
| 17. Reprezentativnost uzoraka ograničena na navedene skupine | Prošlo | Dokazi i metodološka ograničenja |
| 18. APA-in okvir prikazan kao vremenski ograničena pomoćna terapija | Prošlo | Uvod, zaključak |
| 19. Revizija terapije najmanje svakih šest mjeseci | Prošlo | Uvod, zaključak |
| 20. Antisocijalni poremećaj ograničen na nedostatak dokaza | Prošlo | Uvod |
| 21. Nema zaključaka o neobrađenim poremećajima | Prošlo | Cijeli tekst |
| 22. Izbačena tvrdnja o učestalosti ishoda | Prošlo | Metodološka ograničenja |
| 23. Izbačena tvrdnja o kliničkoj analogiji | Prošlo | Rasprava i zaključak |
| 24. Izbačen opći popis metodoloških razlika | Prošlo | Metodološka ograničenja |
| 25. Rizici vezani uz konkretan lijek ili skupinu | Prošlo | Tablica lijekova, rizici |
| 26. Afektivna nestabilnost nije predstavljena kao bipolarni poremećaj | Prošlo | Afektivna disregulacija |
| 27. Naveden je mjerljiv ciljni simptom ili komorbidna dijagnoza | Prošlo | Uvod, simptomatsko ciljanje |
| 28. Nema tvrdnje da je polifarmacija uzrokovala lošiji ishod | Prošlo | Polifarmacija i zaključak |
| 29. Nije izjednačen dokazni status svih lijekova | Prošlo | Tablica lijekova, zaključak |
| 30. Zaključak slijedi suženu tezu o GPL-u | Prošlo | Zaključak |
| 31. Tekst je na hrvatskoj latinici i bez nedovršenih navoda | Prošlo | Cijeli tekst |